DAA可有效清除患者體內(nèi)的HCV，改善或減輕疾病進(jìn)程，達(dá)到治愈目的。2015年6月30日美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布丙型肝炎診治指南，為臨床規(guī)范合理使用DAA提供依據(jù)，同時(shí)明確丙型肝炎患者治療前、治療中及治療后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)真正意義上的治愈。隨著臨床上 DAA已逐漸廣泛開(kāi)展應(yīng)用，規(guī)范合理使用DAA及監(jiān)測(cè)指標(biāo)的完善刻不容緩。
治療方案
初治患者
慢性丙型肝炎(CHC)初治患者，基因1、4、5、6型推復(fù)方單片Harvoni(ledipasvir + sofosbuvir)，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周;或者選用sofosbuvir+利巴韋林(ribavirin, RBV)療程24周，若加用simeprevir，療程縮至12周，干擾素耐受患者可加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)(sofosbuvir+ PEG-IFN+ RBV)方案，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示基因1、4型也可選用片劑組合 ViekiraPak (paritaprevir+ ritonavir+ ombitasvir+Dasabuvir，PrOD)+RBV或者復(fù)方單片PrO(paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir)+ RBV，無(wú)肝硬化患者療程 12周，肝硬化患者延至24周?；?型使用sofosbuvir+RBV治療12周，肝硬化患者延長(zhǎng)至16周。基因3型推薦sofosbuvir+ PEG-IFN+RBV治療12周，干擾素不耐受僅使用sofosbuvir+RBV治療患者，療程需增至24周。
經(jīng)治患者
未使用DAA治療的經(jīng)治患者推薦復(fù)方單片Harvoni，療程12周;或 PrOD+RBV，基因1a型患者療程12周，基因1b型患者不加用RBV治療12周;或sofosbuvir+simeprevir，療程12周。合并肝硬化患者療程增至24周，或聯(lián)合RBV時(shí)維持12周療程。經(jīng)PEG-IFN聯(lián)合DAA治療失敗的患者，指南建議篩查相關(guān)耐藥位點(diǎn)，慎重選擇治療方案。已知的不同藥物的耐藥位點(diǎn)信息見(jiàn)表1。其中非結(jié)構(gòu)蛋白酶3區(qū)(NS3)的Q80K多態(tài)性在基因1型中較常見(jiàn)，對(duì)simeprevir耐藥，繼而產(chǎn)生低應(yīng)答率;非結(jié)構(gòu)蛋白酶5A區(qū)(NS5A)若不存在耐藥位點(diǎn)，可用Harvoni+RBV方案;若存在NS5A耐藥位點(diǎn)但未檢測(cè)到NS3區(qū)耐藥位點(diǎn)，可用 sofosbuvir + simeprevir方案。因此，經(jīng)治患者治療前篩查預(yù)存耐藥位點(diǎn)具有一定的臨床指導(dǎo)意義，同時(shí)也為治療失敗患者提供其他有效治療方案。
檢測(cè)指標(biāo)
治療前
感染CHC可能無(wú)明顯癥狀，大多數(shù)被感染者并不知情。因此注射吸毒或人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性的男同性戀等存在高風(fēng)險(xiǎn)的人群建議每年進(jìn)行HCV檢測(cè)，先進(jìn)行HCV抗體檢測(cè)，一旦血清檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，可結(jié)合HCV RNA檢測(cè)來(lái)斷定是否感染。
抗病毒治療前12周內(nèi)完善以下實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：
丙型肝炎基因型和基因亞型;HCV RNA定量;全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(Complete blood count,CBC);國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR);肝功能指標(biāo)(白蛋白、TBiL和DBiL、ALT、AST、ALP水平);腎小球率過(guò)濾(glomerular filtration rate，GRF);使用干擾素者需檢測(cè)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。
對(duì)于丙型肝炎特殊人群需特異性選擇合適的治療方案來(lái)控制疾病的進(jìn)展，警惕不良反應(yīng)。HIV/HCV共感染者需評(píng)估藥物間的相互作用，為確定治療方案提供依據(jù)。若使用simeprevir，其與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間存在相互作用，與efavirenz、darunavir、etravirine等藥物聯(lián)合使用時(shí)顯著降低simeprevir的血藥濃度。肝移植患者常應(yīng)用的質(zhì)子泵抑制劑，會(huì)減弱ledipasvir的吸收。對(duì)于育齡婦女在接受含RBV抗病毒治療方案前，建議做血清妊娠檢測(cè)，同時(shí)避免懷孕，直至停止用藥半年后。
治療中
抗病毒治療中應(yīng)注意臨床監(jiān)測(cè)及電話隨訪以確保藥物依從性，同時(shí)監(jiān)測(cè)不良事件的發(fā)生和新處方藥可能發(fā)生的藥物間相互作用;治療4周時(shí)應(yīng)檢測(cè)CBC、肌酐水平、計(jì)算GFR、肝功能指標(biāo)作為臨床評(píng)估。接受干擾素治療的患者每12周檢測(cè)TSH。服用RBV的患者檢測(cè)CBC，監(jiān)測(cè)藥物的毒性作用。若治療期間HCV RNA檢測(cè)不到或者水平不持續(xù)升高，抗病毒治療方案不應(yīng)中斷。若治療4周時(shí)ALT值升高 10倍以上應(yīng)及時(shí)終止治療，或者雖然ALT值未升高10倍以上但是伴隨乏力、惡心、嘔吐、黃疸及膽紅素、ALP或 INR升高時(shí)也應(yīng)該終止治療，不伴隨這些癥狀時(shí)應(yīng)在6周和8周時(shí)重復(fù)檢測(cè)，如檢測(cè)指標(biāo)持續(xù)升高，同樣應(yīng)考慮終止治療。治療4周后HCV RNA定量陽(yáng)性，2周后重復(fù)檢測(cè)HCV RNA定量，當(dāng)治療6周時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間HCV RNA定量數(shù)值升高10倍，則應(yīng)終止治療，避免后續(xù)治療出現(xiàn)交叉耐藥，保證治療的有效性。
治療后
終未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者應(yīng)每半年到一年定期監(jiān)測(cè)肝功能、CBC、INR等指標(biāo)評(píng)估疾病進(jìn)展情況。處于進(jìn)展期肝纖維化(F3或F4)的患者建議每半年進(jìn)行超聲檢查，監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生。肝硬化患者應(yīng)行內(nèi)鏡檢查監(jiān)測(cè)食管靜脈曲張。進(jìn)展期及肝硬化患者盡管達(dá)到了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，但是依然有復(fù)發(fā)的可能，因此需定期監(jiān)測(cè)。使用過(guò)sofosbuvir或simeprevir的基因1a型患者或者使用過(guò)NS5A類(lèi)藥物的基因1型患者可做相關(guān)基因檢測(cè)以便后續(xù)治療方案的選擇。
獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答且不合并進(jìn)展期肝纖維化的患者(F0～F2)隨訪同健康人群。但當(dāng)存在持續(xù)性HCV感染風(fēng)險(xiǎn)或存在無(wú)法解釋的肝功能異常進(jìn)展時(shí)需檢測(cè)HCV核酸來(lái)評(píng)估是否為HCV復(fù)發(fā)或者再感染。存在進(jìn)展期肝纖維化(F3或F4)患者建議每年兩次超聲檢查監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生。肝硬化患者需行內(nèi)鏡檢查監(jiān)測(cè)靜脈曲張，并及時(shí)治療和隨訪。同時(shí)接受免疫抑制劑治療(如糖皮質(zhì)激素、抗代謝藥物、化療藥物等)患者的隨訪同健康人群，不建議預(yù)防性隨訪監(jiān)測(cè)HCV復(fù)發(fā)。
小結(jié)
DAA應(yīng)答率高、副作用低，具有廣泛臨床應(yīng)用前景，在中國(guó)已開(kāi)展臨床試驗(yàn)，不久也將應(yīng)用于臨床。鑒于DAA存在耐藥性，尤其是我國(guó)存在難治型及治療失敗的患者，需規(guī)范合理使用DAA，完善監(jiān)測(cè)指標(biāo)，定期監(jiān)測(cè)來(lái)提高療效同時(shí)減少耐藥的發(fā)生，優(yōu)化選擇治療方案，實(shí)現(xiàn)真正意義上的治愈。
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