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廣生堂在研乙肝新藥GST-HG141奈瑞可韋 Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果成功發(fā)表于國際權(quán)威病毒學(xué)雜志《Virology Journal》

近日，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司（簡稱“廣生堂藥業(yè)”）創(chuàng)新藥控股子公司福建廣生中霖生物科技有限公司的乙肝治療創(chuàng)新藥GST-HG141（英文通用名 “Neracorvir”，中文通用名 “奈瑞可韋”）的Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)成功發(fā)表。

GST-HG141奈瑞可韋是新型乙肝核心蛋白或核衣殼調(diào)節(jié)劑，屬于全新機(jī)制的在研抗乙肝病毒一類新藥。它通過獨(dú)特的機(jī)制，有效調(diào)節(jié)乙肝病毒核心蛋白的構(gòu)象，進(jìn)而影響病毒的復(fù)制過程，為乙肝的臨床治愈提供了新的解決方案。2024年11月，GST-HG141奈瑞可韋的臨床研究成果被國際權(quán)威專業(yè)機(jī)構(gòu)—美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）作為最新突破摘要（Late-breaking Abstract）形式在AASLD年會(huì)上進(jìn)行展示；2024年12月，GST-HG141奈瑞可韋被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入突破性治療品種名單，未來有望成為全球乙肝抗病毒治療里程碑式的創(chuàng)新藥。

該藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)在吉林大學(xué)第一醫(yī)院（以下簡稱：吉大一院）一期藥物臨床試驗(yàn)病房開展，由牛俊奇教授和丁艷華教授主持完成并作為共同通訊作者將研究結(jié)果發(fā)表在《Virology Journal》雜志，2024年12月20日正式線上公開，文章表題為《Safety, pharmacokinetics, and antiviral effficacy of the novel capsid assembly modulator GST-HG141 in patients with chronic hepatitis B: a phase 1 trial with a randomized,placebo-controlled design》。

該研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多劑量、多次給藥的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究，旨在評(píng)價(jià)GST-HG141片在慢性乙型肝炎患者中多次給藥的耐受性、初步藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

研究共納入30例慢性乙型肝炎(CHB）初治患者作為受試者，共設(shè)置3個(gè)GST-HG141劑量組，分別為25 mg BID（第一組）、50 mg BID（第二組）、100 mg BID（第三組）劑量組，每組各納入10例受試者：8例接受試驗(yàn)藥物，2例接受安慰劑。各劑量組連續(xù)給藥28天，第1天-第27天每天給藥2次，給藥間隔12小時(shí)，第28天早上給藥一次，餐后給藥。

研究結(jié)果顯示GST-HG141 在所有劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性

在28天用藥期間沒有受試者出現(xiàn)因藥物不良反應(yīng) (ADR) 導(dǎo)致的死亡、嚴(yán)重不良事件或停藥的情況，未發(fā)生肌酸磷酸激酶增高的不良反應(yīng)。各劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。未見與劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，所有不良事件均為輕度，發(fā)生率和嚴(yán)重程度并未隨劑量增加而升高、加重。常見不良事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（12.5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（8.3%）、低磷血癥（8.3%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（8.3%）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（8.3%）。

研究認(rèn)為，在慢性乙型肝炎患者中， GST-HG141的劑量即使高達(dá)100mg， 其安全性仍可靠，無明顯的嚴(yán)重安全性問題。大多數(shù)不良事件為輕度至中度（1 級(jí)或 2 級(jí)），且發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度都沒有明顯的劑量相關(guān)趨勢。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

GST-HG141具有很強(qiáng)的抗病毒活性，CHB患者治療28天可大幅降低HBV DNA 和 HBV pgRNA 的水平

在治療期間，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID 3個(gè)劑量組受試者的HBV DNA 水平均持續(xù)降低，在第 29 天達(dá)到最低水平，與基線相比的降低幅度分別為 -3.01 (0.47) log10 IU/mL、-2.92 (1.26) log10 IU/mL、-3.43 (0.55)log10 IU/mL，25mg BID組、50mg BID組HBV DNA下降程度無明顯差異，100mg BID組HBV DNA下降程度略優(yōu)于前2個(gè)劑量組。停藥后5天出現(xiàn)不同程度的反彈，但隨著治療劑量升高，反彈速度降低。

3個(gè)劑量組受試者的HBV pgRNA均較基線降低，降低幅度明顯優(yōu)于安慰劑組，在第29天時(shí)，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組與基線相比HBV pgRNA的降低幅度分別為-1.71 (1.003) log10 IU/mL、-1.93 (0.899) log10 IU/mL、-2.37 (0.784) log10 IU/mL，降低幅度具有一定劑量相關(guān)性。

各劑量組HBeAg均較基線下降，下降程度明顯優(yōu)于安慰劑組，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組與基線相比HBeAg的降低幅度分別為-0.08 (0.119) log10 U/mL、-0.05 (0.063) log10 U/mL、-0.09 (0.099) log10 U/mL，各劑量組下降程度無明顯差異。各劑量組HBcrAg較基線均下降，下降程度明顯優(yōu)于安慰劑組，在第29天時(shí)，25mg BID組、50mg BID組、100mg BID組HBcrAg較基線平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）降幅分別為-0.25  log10 IU/mL、-0.30log10 IU/mL、-0.25 log10 IU/mL，各劑量組下降程度無明顯差異。

藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，GST-HG141血藥濃度在25~50mg BID范圍內(nèi)呈線性關(guān)系趨勢，且該范圍內(nèi)的平均谷濃度足以覆蓋蛋白結(jié)合調(diào)整后的EC50

25mg BID、50mg BID和100mg BID連續(xù)給藥28天，血漿中GST-HG141中位達(dá)峰時(shí)間為3.0 ~ 3.5小時(shí)（第1天）和2.0~ 3.5小時(shí)（第28天），第 8 天 達(dá)到穩(wěn)態(tài)，GST-HG141在體內(nèi)有輕微的蓄積。第 28 天，25mg BID、50mg BID和100mg BID 組受試者的GST-HG141平均谷濃度分別比其蛋白結(jié)合調(diào)整后的 HBV DNA EC50（17ng/ mL）高 4.4、11.1 和 14.6 倍。

廣生堂藥業(yè)高度重視GST-HG141奈瑞可韋的研發(fā)工作，截止本稿發(fā)布日，廣生堂已經(jīng)完成了從臨床前研究到II期臨床試驗(yàn)的全部工作，且II期臨床試驗(yàn)的研究總結(jié)報(bào)告顯示GST-HG141奈瑞可韋對(duì)于慢性乙型肝炎低病毒血癥患者具有良好的安全性和顯著藥效，對(duì)HBV DNA的抑制效果顯著優(yōu)于目前臨床治療推薦核苷（酸）類似物單藥治療對(duì)照組，在乙肝患者上確證了其在核苷（酸）類藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制HBV DNA復(fù)制和潛在耗竭cccDNA的作用，臨床研究達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，數(shù)據(jù)優(yōu)異。公司將繼續(xù)秉持科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)態(tài)度，加快新藥研發(fā)進(jìn)程，為全球乙肝患者提供更多、更好的治療選擇。 

參考文獻(xiàn)

Wu et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral efffcacy of the novel capsid assembly modulator GST-HG141 in patients with chronic hepatitis B: a phase 1 trial with a randomized,placebo-controlled design.Virology Journal (2024) 21:328 https://doi.org/10.1186/s12985-024-02584-8