恩替卡韋(entecavir，ETV)是當(dāng)前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者抗病毒治療的一線藥物之一。繼2014版《恩替卡韋臨床應(yīng)用專家共識(shí)》之后，近1年來，ETV治療CHB患者的大樣本長期隨訪數(shù)據(jù)不斷公布，ETV治療特殊人群患者的資料進(jìn)一步積累。為將的ETV循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提供給廣大肝病及感染病醫(yī)務(wù)工作者，更好地指導(dǎo)ETV臨床應(yīng)用，相關(guān)專家對ETV相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)分析，形成了《恩替卡韋臨床應(yīng)用專家共識(shí)：2015年更新》。2015年更新要點(diǎn)整理如下：
ETV用于實(shí)際臨床NA初治患者大樣本隨訪數(shù)據(jù)
Cho等報(bào)道1009例應(yīng)用ETV初治的CHB患者平均隨訪36.4月的數(shù)據(jù)。其中HBeAg陽性CHB患者571例，HBeAg陰性患者438 例。治療1、3與5年累積HBV DNA < 60 IU/ml患者比率分別為79.0%、95.6%與99.4%，累積ALT復(fù)常率分別為81.8%、95.0%與99.5%。治療5年累積基因型耐藥率2.1%。
ETV治療拉米夫定(lamivudine,LAM)與替比夫定(telbivudine,LdT)經(jīng)治的CHB患者
不推薦ETV單藥用于LAM經(jīng)治患者的抗病毒治療(0.5 mg/d與1.0 mg/d均不推薦)。
Lo等報(bào)道33例LdT治療6~12月HBV DNA仍可檢出患者換用ETV治療，平均治療25月26例(79%)患者HBV DNA 低于檢測下限。8例患者HBV DNA仍可檢出，其中3例患者檢出rtM204I ± rtL180M變異。這大大增加了ETV耐藥風(fēng)險(xiǎn)，基于此不推薦ETV單藥用于LdT經(jīng)治患者的抗病毒治療。
Zeng等對4項(xiàng)323例LAM耐藥患者的挽救治療研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明與LAM + 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)的挽救治療方案相比，ETV+ADV挽救治療6個(gè)月HBV DNA低于檢測下限比率顯著優(yōu)于LAM+ADV方案(RR =1.63，95%CI：1.14～2.34，P<0.007);ETV +ADV方案ALT復(fù)常率顯著優(yōu)于LAM+ADV方案(RR=1.4，95%CI：1.11～1.77，P <0.005)。ETV+ADV方案治療12月耐藥發(fā)生率顯著低于LAM+ADV方案(RR=0.24，95%CI：0.10～0.58，P=0.002)。
ETV用于ADV與LAM(或LdT)多藥經(jīng)治的CHB患者
Xu等報(bào)道ETV+ADV用于45例HBeAg陽性LAM、LdT與ADV多藥經(jīng)治患者，其中包括2例多耐藥患者。結(jié)果表明ETV0.5 mg/d+ADV10mg/d治療24月，HBV DNA低于檢測下限比率為97.8%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為26.7%。結(jié)果提示ETV+ADV可有效治療ADV與LAM/LdT多藥經(jīng)治患者。此外Park等報(bào)道一項(xiàng)前瞻性多中心研究，應(yīng)用ETV+TDF治療64例多耐藥患者，結(jié)果表明治療24周與48周HBV DNA低于檢測下限比率分別為67.2%與85.9%;治療48周2/57例患者實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)率;ETV+TDF安全耐受性良好。
推薦意見：對于ADV與LAM(或LdT)多藥經(jīng)治患者，可考慮采用ETV+TDF或ETV+ADV的挽救治療。
ETV治療乙型肝炎肝硬化患者
Hosaka等對472例ETV治療患者的隊(duì)列隨訪也證實(shí)，ETV治療組5年累積HCC發(fā)生率為3.7%，而未應(yīng)用抗病毒治療的歷史對照組為13.7%。Wong等對482例ETV治療的肝硬化患者隨訪分析表明，ETV治療可顯著降低肝硬化患者HCC發(fā)生率以及肝病相關(guān)病死率。此外Kuo等采用肝臟瞬時(shí)彈性掃描評價(jià)肝硬化患者應(yīng)用ETV治療肝臟硬度改善情況，結(jié)果提示101例肝硬化患者經(jīng)ETV治療平均61.9周，肝臟硬度值由12.5kPa下降至10.1kPa(P<0.001)。
推薦意見：失代償期肝硬化患者僅HBsAg陽性可酌情考慮抗病毒治療
ETV用于HBV相關(guān)肝衰竭患者
HBV相關(guān)的急性、亞急性肝衰竭患者抗病毒治療可改善其生存率、降低肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)考慮盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療?？共《具^程中出現(xiàn)HBsAg及HBV DNA低于檢測下限，不能完全排除體內(nèi)仍殘存HBV，因此抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
就診時(shí)抗-HBs陽性者不必進(jìn)行抗病毒治療。慢加急性、慢性肝衰竭患者及時(shí)抗病毒治療可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對于早、中期HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA陽性即可考慮抗病毒治療;晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要進(jìn)行肝臟移植，只要HBsAg或HBV DNA陽性就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。
推薦意見：符合抗病毒治療指征的肝衰竭患者應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，ETV應(yīng)作為抗病毒治療一線方案之一。
ETV用于接受免疫抑制劑等治療的慢性HBV感染者
Cheng等報(bào)道ETV對照LAM用于40例血液疾病患者化療預(yù)防HBV再活動(dòng)，其中26例患者應(yīng)用ETV，14例患者應(yīng)用LAM。結(jié)果表明兩種藥物都能有效預(yù)防HBV再活動(dòng)，但在LAM組1例患者因LAM耐藥導(dǎo)致HBV DNA 再活動(dòng)。ETV至少應(yīng)于免疫抑制治療或化療前2～4周給藥，如患者基線HBV DNA低于檢測下限，可于免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療結(jié)束后6個(gè)月停用預(yù)防治療;如基線HBV DNA陽性，則停藥標(biāo)準(zhǔn)與一般HBV感染患者相同。
Huang等報(bào)道39例HBsAg陰性/抗-HBc陽性淋巴瘤患者(其中25例患者抗HBs陽性)隨訪平均18個(gè)月，7例(17.9%)患者出現(xiàn)HBV再激活(HBV DNA升高> 2000 IU/ml)，4例患者再次HBsAg陽性(其中包含1例抗HBs陽性患者)。因此，對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療患者，應(yīng)密切監(jiān)測患者HBV病毒學(xué)標(biāo)志物以及HBV DNA載量。對于需要接受強(qiáng)效免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物(如抗-CD20、抗-TNF抗體或大劑量糖皮質(zhì)激素)治療的患者也可酌情采用ETV預(yù)防治療。
ETV在HBsAg陽性患者肝移植手術(shù)前后的應(yīng)用
Yi等報(bào)道29例HBV相關(guān)肝移植患者第1年應(yīng)用HBIG + ETV預(yù)防HBV再感染，第二年僅采用ETV治療;結(jié)果表明隨訪至第二年結(jié)束，1/29例患者肝癌復(fù)發(fā)后出現(xiàn)HBV再感染，其他患者均未出現(xiàn)HBV再感染。初步結(jié)果提示HBIG + ETV用于肝移植后預(yù)防HBV再感染1年后可考慮停用HBIG，僅采用ETV進(jìn)行預(yù)防;但此治療策略尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，與會(huì)專家建議慎重采取此治療策略。
ETV用于妊娠患者
美國抗反轉(zhuǎn)錄病毒注冊網(wǎng)站截止至2013年7月，總計(jì)55例孕婦在妊娠前3個(gè)月應(yīng)用ETV治療，新生兒出生缺陷率為3.63%(2/55)，妊娠后6個(gè)月2例患者應(yīng)用ETV，無新生兒出現(xiàn)出生缺陷。因患者病例數(shù)較少，尚無法評價(jià)ETV對于新生兒出生缺陷率的影響。
Cai等報(bào)道16例男性CHB患者服用ETV期間供精致配偶妊娠，共分娩18例新生兒均無低體重及出生缺陷發(fā)生。彭劼等同樣報(bào)道4例男性CHB患者服用ETV期間供精致配偶妊娠，共分娩4例新生兒均無出生缺陷。與會(huì)專家認(rèn)為，當(dāng)前暫無證據(jù)表明男性患者服用ETV期間供精致配偶妊娠對胎兒發(fā)育產(chǎn)生異常影響，對于男性CHB患者服用ETV期間供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考慮繼續(xù)妊娠。
推薦意見：男性CHB患者服用ETV期間供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考慮繼續(xù)妊娠。
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