漫談慢性乙型肝炎治療的現(xiàn)狀與探索
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的全球健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約有20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者。我國是世界上HBV感染人數(shù)多的國家，慢性HBV攜帶者高達(dá)1.2億，其中慢性乙型肝炎患者約3500萬人，部分甚至反復(fù)不愈，演變?yōu)橹匕Y肝炎、肝硬化、肝癌等諸多嚴(yán)重肝病，甚至導(dǎo)致患者死亡。與龐大患者群不匹配的是，我國慢性乙型肝炎診治存在許多不規(guī)范之處，早年數(shù)據(jù)提示我國慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療的比例僅在20%左右，近年調(diào)查發(fā)現(xiàn)抗病毒治療比例雖已達(dá)30%~80%左右，但部分患者對長期抗病毒治療的依從性仍差，常不規(guī)范停藥或者隨意換藥等，這說明我國慢性乙型肝炎診治還存在許多有待討論的問題。
優(yōu)勢
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢在哪兒?
正如國內(nèi)外指南中所說，治療慢性乙型肝炎的主要目標(biāo)是大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝細(xì)胞失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。目前慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化等，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗乙型肝炎病毒藥物主要包括核苷(酸)類似物和干擾素，并各有優(yōu)勢。
核苷(酸)類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點(diǎn)。人體內(nèi)，核苷(酸)類似物經(jīng)磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。這類抗病毒藥物的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥、使用方便，抑制病毒作用強(qiáng)、起效快、不良反應(yīng)少而輕微、價(jià)格便宜，可用于肝功能失代償者。
干擾素是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，分干擾素α、干擾素β、干擾素γ三型，其中干擾素α有抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要通過干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復(fù)制，同時(shí)還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活力，增強(qiáng)抗病毒能力，對乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎患者的療效更顯著。干擾素的優(yōu)勢在于，療程相對固定、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高、療效相對持久、耐藥變異較少，在抗病毒的同時(shí)還可提高人體自身免疫力。
問題
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎還存在哪些問題?
臨床上，雖然抗病毒藥物已得到廣泛應(yīng)用，但在單用抗病毒藥物治療過程中仍存在一些問題，如停藥后的反彈、病毒變異耐藥及長期用藥帶來的不良反應(yīng)等。
核苷(酸)類藥物治療乙肝e抗體(HBe)陽性與HBe陰性慢性乙型肝炎均有藥物劑量、療效的敘述，但總體上講，用藥周期長，有些患者可能需終身服藥;長期應(yīng)用等可產(chǎn)生耐藥變異，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下長期監(jiān)測，這不僅增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加治療難度;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，雖然可在短時(shí)間內(nèi)使HBVDNA轉(zhuǎn)陰，但很難出現(xiàn)HBe消失或抗體形成的有利局面，若要達(dá)到HBV表面抗原轉(zhuǎn)陰更難;停藥后療效不夠持久，停藥后病情易反彈和復(fù)發(fā)等。因此，在服用核苷(酸)類抗病毒藥物時(shí)，需密切關(guān)注患者依從性問題，包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。盡管核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但長期使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測肝功能、腎功能、肌酸激酶或乳酸脫氫酶等，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥或采取相應(yīng)措施。
干擾素雖兼具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，但其抗病毒作用相對弱，且副作用較多，包括流感樣癥候群、一過性外周血細(xì)胞減少(主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和血小板)、精神異常、自身免疫性疾病、腎損傷、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等。另外，干擾素需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適用于肝功能失代償者。
由此可見，作為當(dāng)前乙型肝炎抗病毒治療重要藥物之一的長效干擾素，其總有效率僅為20%~40%，核苷(酸)類似物的耐藥性問題也成為亟待解決的臨床難題。慢性乙型肝炎的治療研究重點(diǎn)應(yīng)主要在于提高現(xiàn)有藥物單藥或聯(lián)合方案的療效，并繼續(xù)研發(fā)和探索新型治療藥物。
探索
免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的一些探索
由于HBV的清除終要靠機(jī)體的免疫功能，因而免疫調(diào)節(jié)在慢性乙型肝炎治療中可能有其重要的地位。免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的一個(gè)組成部分，但目前尚缺乏療效確切的特異性免疫療法。
胸腺肽是目前常用的免疫調(diào)節(jié)藥物，臨床應(yīng)用的胸腺肽有生物制劑和人工合成2種，已在亞洲為主的30多個(gè)國家和地區(qū)使用。胸腺肽α1是含有28個(gè)氨基酸的人工合成多肽，具有多種生物學(xué)活性，可增強(qiáng)Th1應(yīng)答、促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟、增加T細(xì)胞功能、增加自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，胸腺肽α1能增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用1.6mg胸腺肽α1，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月。
臨床研究表明，胸腺肽α1可有效控制HBV感染，提高慢性重癥乙型肝炎患者存活率，改善肝功能，在慢性乙型肝炎治療結(jié)束后，胸腺肽α1的病毒清除效應(yīng)仍在積極積累增加，對慢性乙型肝炎有療效。1993年在美國進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效與干擾素相近，但療效更持久。1998年一項(xiàng)納入98例患者的胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的臨床試驗(yàn)表明，接受胸腺肽α1每周兩次1.6mg單藥注射治療，連續(xù)26周可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎患者HBV的復(fù)制。
胸腺肽作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，多項(xiàng)探索性研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1聯(lián)合干擾素、聯(lián)合阿德福韋酯或聯(lián)合泛昔洛韋等治療慢性乙型肝炎能顯著提高抗病毒的療效，安全性良好。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，除注射部位疼痛不適、僅個(gè)別患者出現(xiàn)過敏現(xiàn)象或發(fā)熱外，胸腺肽α1的副作用較少，也不會(huì)加重肝臟損害。2003年一項(xiàng)針對8項(xiàng)研究，共涉及583例患者的薈萃分析，對比了拉米夫定或拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常化率(80.2%對68.8%，P=0.01)、病毒學(xué)反應(yīng)率(84.7%對74.9%，P=0.002)和HBeAg血清轉(zhuǎn)化率(45.1%對15.2%，P<0.00001，圖)顯著優(yōu)于單藥組。因此下一步的研究將主要針對胸腺肽α1與核苷(酸)類抗病毒藥物聯(lián)合治療展開，研究值得深入期待與探索。
