APASL熱評丨?？∑娼淌冢盒滦虷BV CAM（GST-HG141）具有良好的體內外抗病毒活性
近期乙肝病毒核心蛋白調節(jié)劑（HBV CAM）已經(jīng)成為了有望治療甚至治愈乙肝病毒的一類新化合物，且已經(jīng)獲得了一定的療效確證。2021年亞太肝病研究學會（APASL）年會期間，一項題為In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development的摘要入選了大會壁報展示（摘要編號：H-53），該研究報道了一種創(chuàng)新的HBV CAM，即 GST-HG141的臨床前數(shù)據(jù)，其研發(fā)目前已處于I期臨床階段?！秶H肝病》特邀吉林大學第一醫(yī)院?？∑娼淌趯υ撗芯窟M行點評。
該研究通過 qPCR 技術檢測HBV細胞模型的細胞上清中 HBV DNA 含量，測定 GST-HG141 對 HBV 的抑制效果。此外，通過熒光淬滅試驗，評價其對HBV 核衣殼組裝的抑制活性。雄性 C57BL/6 小鼠通過注射AAV/HBV (D型) 質粒 DNA后建成AAV-HBV小鼠模型以考察體內抗病毒療效。不同組模型小鼠經(jīng)28天分別灌胃給予安慰劑 (BID)，GST-HG141 (BID)，或者替諾福韋酯TDF (QD)。利用real-time qPCR測定血清中HBV DNA 和HBV RNA，同時測定肝臟中HBV DNA。
結果顯示，GST-HG141 明顯抑制HepG2.2.15細胞中的 HBV DNA ，其 EC50 值為8.16±3.65 nmol/L (表 1)。HepG2瞬時轉染細胞的試驗表明 GST-HG141 對A、B、C 和 D 型 HBV 均有抗病毒活性 (EC50 26-228 nM, 表 2), 且可以抑制已對核苷（酸）類似物耐藥的突變病毒株(表 3)。在11種哺乳動物細胞和原代細胞中未見顯著的細胞毒性 (對于MRC-5, HEK293, Caki-1, HepG2, MT-4, Colo-205, H1 HeLa, A375, Hep2 和Huh7細胞系, CC50>50 μM ；對CCRF-CEM細胞 CC50 值為 38 mmol/L)。
表1.GST-HG141及參比藥物GLS4（CAM）和替諾福韋在HepG.2.2.15細胞中的抗病毒活性和細胞毒性
(引自大會摘要H-53）
表2.瞬時轉染HepG2細胞對不同基因型分泌型HBV DNA的抑制作用
(引自大會摘要H-53）
表3.針對核苷酸（t）耐藥突變體的抗病毒活性
(引自大會摘要H-53）
GST-HG141 抗HBV病毒活性是具有特異性的，因為未見GST-HG141對其他代表性的 DNA和RNA (正負鏈)病毒有體外抑制作用 (表 4)。 熒光淬滅試驗中，發(fā)現(xiàn)GST-HG141 抑制HBV 核衣殼蛋白組裝， EC50 值為0.93±0.11 μmol/L，該發(fā)現(xiàn)與其預期的作用機制吻合，同一試驗中GLS4的EC50值為3.34 ± 0.47 μmol/L。
表4.GST-HG141的抗病毒譜
(引自大會摘要H-53）
在AAV/HBV小鼠模型中，GST-HG141 經(jīng)28天給藥后，對血清和肝臟中的HBV DNA拷貝數(shù)分別降低了約3.0 log10和0.9 log10，且總體呈現(xiàn)劑量依賴性 (圖1) 。在28天給藥結束后，乙肝病毒DNA拷貝數(shù)快速反彈。GST-HG141對血清HBV RNA水平影響不大，但具有統(tǒng)計學意義。100 mg/kg GST-HG141給予28天后，平均血清 HBV RNA 水平降低了 1.09 log10 GE/mL (在 4.74 ± 0.08到3.64 ± 0.05 log10 GE/ml范圍內，P<0.01)。GST-HG141各劑量組在動物模型中均有良好的耐受性，且對體重基本無影響。在連續(xù)27天給予 10 mg/kgGST-HG141后，平均GST-HG141谷血漿濃度為78 nmol/L，給藥后1小時左右達峰，半衰期為 2.23小時且 AUC0-inf 為47600 nmol/L·h。
圖1.GST-HG141和替諾福韋酯（TDF）對AAV小鼠模型中血清HBV DNA水平的影響
(引自大會摘要H-53）
結論：
GST-HG141是一種新型的口服生物利用型 HBV CAM，其在臨床前試驗中體現(xiàn)了良好的體內外抗病毒活性，且在嚙齒類動物中具有良好的耐受性。以上研究為GST-HG141治療乙肝方面的進一步開發(fā)奠定了基礎。目前 GST-HG141正處于I期臨床研究階段。
文獻來源：Dong Zhang, Wenqiang Wu, Shikui Chen, et al. In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development. Poster Abstract H-23.
專家點評
乙型肝炎已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題之一，同時也是全世界醫(yī)學領域共同關注的重要課題。目前，乙肝基本上還不能徹底治愈，大多數(shù)患者需要進行長期治療。
各大公司紛紛積極投入研發(fā)能實現(xiàn)功能性治愈乙肝的新療法中，即實現(xiàn)持久的HBV DNA和表面抗原抑制。包括新靶點的抗病毒藥物和免疫調節(jié)靶點藥物，其中核心蛋白調節(jié)劑成為了眾多公司著重研發(fā)的熱點，因為從乙肝病毒的生活史來看，其在抑制乙肝病毒的復制方面相對現(xiàn)有的核苷類藥物有著多種的優(yōu)勢。
GST-HG141是一種創(chuàng)新的口服乙肝病毒核心蛋白調節(jié)劑，其現(xiàn)已完成臨床前體內及體外的藥效學研究，藥動學研究以及毒理學研究。本期關于GST-HG141的這項研究也入選了2021APASL會議的壁報展示，該研究介紹了GST-HG141的臨床前研究成果。
體外研究表明，該化合物能有效抑制乙肝病毒的復制，HepG2.2.15細胞系下的EC50為8.16±3.65 nmol/L，與以往報道的同機制的GLS4相似。體外研究還表明該化合物對各種基因型（A-D）的乙肝病毒表現(xiàn)出了良好的抑制作用（EC50 26-228 nmol/L）。GST-HG141對3株拉米夫定和2株恩替卡韋耐藥的乙肝病毒株的抑制活性表明其對耐藥突變型病毒抑制活性與野生型相當，與核苷及核苷酸類藥物無交叉耐藥性。試驗結果支持GST-HG141與核苷及核苷酸類藥物聯(lián)合應用，具有廣譜的抗核苷及核苷酸類耐藥突變的治療前景。
體內藥效實驗結果顯示GST-HG141（15~150 mg/kg）在AAV/HBV藥效動物模型中，經(jīng)28天BID給藥后表現(xiàn)出了良好的抑制HBV DNA的作用，給藥后第3天，血清中乙肝病毒DNA拷貝數(shù)就顯著下降，且各劑量組之間呈顯著的量效關系，與現(xiàn)有的乙肝臨床用藥替諾福韋聯(lián)用呈明顯的疊加效應。但在28天給藥結束后，乙肝病毒DNA拷貝數(shù)快速反彈。GST-HG141同時顯著抑制了乙肝病毒RNA。
GST-HG141在臨床前體外和體外的藥效學研究中均顯示了很好的抗病毒活性和抑制HBV DNA的藥效，且臨床前藥動學和毒理研究中也顯示出良好的藥動學特征和安全性。以上臨床前研究結果為GST-HG141下一步的臨床研發(fā)奠定了良好的基礎，期待GST-HG141能為未來的乙肝治療帶來新的選擇。
（作者：?？∑?，丁艷華，李萃云）
專家簡介
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吉林省肝病研究所所長、吉林大學第一醫(yī)院肝病科主任，臨床藥理機構教授，《臨床肝膽病雜志》主編。承擔“十二五”重大專項等多項國家重要研究項目。國家自然科學基金9項。參與肝病臨床研究項目共計114項。共發(fā)表SCI科研文章141篇，總影響因子584；其中第一作者或通訊作者發(fā)表文章70篇，影響因子196。并獲得教育部高等院校科研優(yōu)秀成果獎一等獎1項，中華醫(yī)學科技獎二等獎1項，吉林省自然科學獎一等獎2項。
（來源：《國際肝病》編輯部）
