乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的全球健康問題。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約有20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者。我國是世界上HBV感染人數多的國家，慢性HBV攜帶者高達1.2億，其中慢性乙型肝炎患者約3500萬人，部分甚至反復不愈，演變?yōu)橹匕Y肝炎、肝硬化、肝癌等諸多嚴重肝病，甚至導致患者死亡。與龐大患者群不匹配的是，我國慢性乙型肝炎診治存在許多不規(guī)范之處，早年數據提示我國慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療的比例僅在20%左右，近年調查發(fā)現抗病毒治療比例雖已達30%~80%左右，但部分患者對長期抗病毒治療的依從性仍差，常不規(guī)范停藥或者隨意換藥等，這說明我國慢性乙型肝炎診治還存在許多有待討論的問題。
優(yōu)勢
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢在哪兒?
正如國內外指南中所說，治療慢性乙型肝炎的主要目標是大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝細胞失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長生存時間。目前慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化等，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。目前國內外公認有效的抗乙型肝炎病毒藥物主要包括核苷(酸)類似物和干擾素，并各有優(yōu)勢。
核苷(酸)類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點。人體內，核苷(酸)類似物經磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，并與核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。這類抗病毒藥物的優(yōu)點是口服給藥、使用方便，抑制病毒作用強、起效快、不良反應少而輕微、價格便宜，可用于肝功能失代償者。
干擾素是由人體細胞產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用的糖蛋白，分干擾素α、干擾素β、干擾素γ三型，其中干擾素α有抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，產生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復制，同時還可增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力，對乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎患者的療效更顯著。干擾素的優(yōu)勢在于，療程相對固定、HBeAg血清學轉換率較高、療效相對持久、耐藥變異較少，在抗病毒的同時還可提高人體自身免疫力。
問題
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎還存在哪些問題?
臨床上，雖然抗病毒藥物已得到廣泛應用，但在單用抗病毒藥物治療過程中仍存在一些問題，如停藥后的反彈、病毒變異耐藥及長期用藥帶來的不良反應等。
核苷(酸)類藥物治療乙肝e抗體(HBe)陽性與HBe陰性慢性乙型肝炎均有藥物劑量、療效的敘述，但總體上講，用藥周期長，有些患者可能需終身服藥;長期應用等可產生耐藥變異，必須在醫(yī)生指導下長期監(jiān)測，這不僅增加患者經濟負擔，也增加治療難度;HBeAg血清學轉換率低，雖然可在短時間內使HBVDNA轉陰，但很難出現HBe消失或抗體形成的有利局面，若要達到HBV表面抗原轉陰更難;停藥后療效不夠持久，停藥后病情易反彈和復發(fā)等。因此，在服用核苷(酸)類抗病毒藥物時，需密切關注患者依從性問題，包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭蚜私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。盡管核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但長期使用過程中應密切監(jiān)測肝功能、腎功能、肌酸激酶或乳酸脫氫酶等，一旦出現不良反應，應及時停藥或采取相應措施。
干擾素雖兼具有抗病毒和免疫調節(jié)作用，但其抗病毒作用相對弱，且副作用較多，包括流感樣癥候群、一過性外周血細胞減少(主要表現為中性粒細胞和血小板)、精神異常、自身免疫性疾病、腎損傷、心血管并發(fā)癥、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等。另外，干擾素需要注射給藥，不良反應較明顯，不適用于肝功能失代償者。
由此可見，作為當前乙型肝炎抗病毒治療重要藥物之一的長效干擾素，其總有效率僅為20%~40%，核苷(酸)類似物的耐藥性問題也成為亟待解決的臨床難題。慢性乙型肝炎的治療研究重點應主要在于提高現有藥物單藥或聯(lián)合方案的療效，并繼續(xù)研發(fā)和探索新型治療藥物。
探索
免疫調節(jié)劑胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的一些探索
由于HBV的清除終要靠機體的免疫功能，因而免疫調節(jié)在慢性乙型肝炎治療中可能有其重要的地位。免疫調節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的一個組成部分，但目前尚缺乏療效確切的特異性免疫療法。
胸腺肽是目前常用的免疫調節(jié)藥物，臨床應用的胸腺肽有生物制劑和人工合成2種，已在亞洲為主的30多個國家和地區(qū)使用。胸腺肽α1是含有28個氨基酸的人工合成多肽，具有多種生物學活性，可增強Th1應答、促進淋巴細胞成熟、增加T細胞功能、增加自然殺傷細胞介導的細胞毒作用。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，胸腺肽α1能增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用1.6mg胸腺肽α1，每周2次，皮下注射，療程6個月。
臨床研究表明，胸腺肽α1可有效控制HBV感染，提高慢性重癥乙型肝炎患者存活率，改善肝功能，在慢性乙型肝炎治療結束后，胸腺肽α1的病毒清除效應仍在積極積累增加，對慢性乙型肝炎有療效。1993年在美國進行的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效與干擾素相近，但療效更持久。1998年一項納入98例患者的胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的臨床試驗表明，接受胸腺肽α1每周兩次1.6mg單藥注射治療，連續(xù)26周可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎患者HBV的復制。
胸腺肽作為一種免疫調節(jié)劑，多項探索性研究發(fā)現胸腺肽α1聯(lián)合干擾素、聯(lián)合阿德福韋酯或聯(lián)合泛昔洛韋等治療慢性乙型肝炎能顯著提高抗病毒的療效，安全性良好。根據文獻報道，除注射部位疼痛不適、僅個別患者出現過敏現象或發(fā)熱外，胸腺肽α1的副作用較少，也不會加重肝臟損害。2003年一項針對8項研究，共涉及583例患者的薈萃分析，對比了拉米夫定或拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的療效，結果顯示聯(lián)合用藥組的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正?；?80.2%對68.8%，P=0.01)、病毒學反應率(84.7%對74.9%，P=0.002)和HBeAg血清轉化率(45.1%對15.2%，P<0.00001，圖)顯著優(yōu)于單藥組。因此下一步的研究將主要針對胸腺肽α1與核苷(酸)類抗病毒藥物聯(lián)合治療展開，研究值得深入期待與探索。
