【肝豆?fàn)詈俗冃浴亢?jiǎn)介
肝豆?fàn)詈俗冃允且郧嗌倌隇橹鞯倪z傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點(diǎn)為肝硬化、大腦基底節(jié)軟化和變性、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))，伴有血漿銅藍(lán)蛋白缺少和氨基酸尿癥。又名Wilson病。
肝豆?fàn)詈俗冃曰局R(shí)
是否屬于醫(yī)保：醫(yī)保疾病
別名： Wilson病,威爾遜變性，顫癥
發(fā)病部位： 肝 顱腦
傳染性：無(wú)傳染性
多發(fā)人群：無(wú)特殊發(fā)病群體
相關(guān)癥狀： 注意力不集中 無(wú)力 肝功能衰竭 鼻衄 肝昏迷
并發(fā)疾?。?褥瘡 骨折
肝豆?fàn)詈俗冃栽\療知識(shí)
就診科室： 神經(jīng)內(nèi)科
治療費(fèi)用： 不同醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不一致，市三甲醫(yī)院約(5000-20000元)
治愈率：20%
治療方法： 藥物治療
相關(guān)檢查： 肝功能檢查 腎功能檢查 骨關(guān)節(jié)及軟組織CT檢查 EEG 腦誘發(fā)電位
相關(guān)手術(shù)： 脾切除術(shù)
【肝豆?fàn)詈俗冃浴磕男┌Y狀
常見(jiàn)癥狀
注意力不集中 無(wú)力 肝功能衰竭 鼻衄 肝昏迷 易激動(dòng)
一、癥狀
1.本病通常發(fā)生于兒童期或青少年期，以肝臟癥狀起病者平均約年齡11歲，以神經(jīng)癥狀起病者約平均19歲，少數(shù)可遲至成年期。絕大多數(shù)患者先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，少數(shù)先出現(xiàn)肝臟癥狀，也有少數(shù)患者發(fā)癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、鼻衄、腎功能損害及精神癥狀等。起病緩慢，少數(shù)由于外傷、感染等原因呈急性發(fā)病，終都會(huì)出現(xiàn)肝臟及神經(jīng)損害癥狀。
2.本病突出的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是錐體外系癥狀
(1)震顫是常見(jiàn)發(fā)癥狀，自一側(cè)手部開(kāi)始，先為細(xì)小震顫，逐漸變?yōu)榇执笳痤潱S意運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，可呈靜止性、意向性或姿勢(shì)性震顫，往往幾種震顫形式合并出現(xiàn)，隨病情進(jìn)展震顫可波及四肢、頭部及下頜等;
(2)構(gòu)音障礙也常見(jiàn)，表現(xiàn)講話(huà)聲音低沉、含糊或嘶啞，緩慢或斷續(xù)，嚴(yán)重時(shí)發(fā)不出聲來(lái)，是舌、唇、咽、喉和下頜運(yùn)動(dòng)減慢所致;流涎及吞咽困難也很常見(jiàn)，是咽喉肌、舌肌及面肌肌強(qiáng)直所致;
(3)肌張力障礙累及面部及口腔肌肉時(shí)出現(xiàn)“面具臉”、苦笑貌、怪異表情或口面部不自主運(yùn)動(dòng)等，累及肢體和軀干出現(xiàn)肢體僵硬、動(dòng)作遲緩、手指運(yùn)動(dòng)緩慢、屈曲姿勢(shì)及變換姿勢(shì)困難等，步態(tài)異常表現(xiàn)起步困難、步履僵硬、拖曳而行，嚴(yán)重者類(lèi)似帕金森病慌張步態(tài)，肢體舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)等也不少見(jiàn);
(4)可有較廣泛神經(jīng)系統(tǒng)損害，如小腦損害導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)及語(yǔ)言障礙，錐體系損害出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)、病理反射和假性球麻痹等，下丘腦損害產(chǎn)生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓等;
(5)20歲前起病者常以肌張力障礙、Parkinson綜合征為主，年齡大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動(dòng)作，癥狀緩慢發(fā)展，可階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。
3.眼部損害
由于銅在角膜后彈力層沉積，95%～98%的患者可見(jiàn)K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F環(huán)位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內(nèi)表面呈綠褐色或金褐色，寬約1。3mm。絕大多數(shù)見(jiàn)于雙眼，個(gè)別見(jiàn)于單眼，神經(jīng)系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，有時(shí)需通過(guò)裂隙燈才可檢出。以往認(rèn)為晚期出現(xiàn)向日葵白內(nèi)障(sunflower cataract)，但Walshe觀察15例新診斷的病人，11例(73。3%)有此白內(nèi)障，少數(shù)患者出現(xiàn)晶狀體渾濁、暗適應(yīng)下降及瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍等。
4.精神癥狀
見(jiàn)于10%～51%的患者，如以精神障礙為發(fā)或突出癥狀易誤診為精神病。早期可出現(xiàn)進(jìn)行性智力減退、思維遲鈍、學(xué)習(xí)成績(jī)退步、記憶力減退、注意力不集中等，可有情感、行為及性格異常，情感失常相當(dāng)多見(jiàn)，患者常無(wú)故哭笑、不安、易激動(dòng)或騷動(dòng)，對(duì)周?chē)h(huán)境缺乏興趣、表情癡愚和淡漠等。若不及時(shí)治療，晚期可發(fā)展成嚴(yán)重癡呆，出現(xiàn)幻覺(jué)等器質(zhì)性精神病癥狀。
5.肝臟癥狀
肝臟是本病先受累部位，約80%的患者發(fā)生肝臟癥狀，多表現(xiàn)非特異性慢性肝病綜合征，如倦怠、無(wú)力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進(jìn)、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者發(fā)生慢性活動(dòng)性肝炎，少數(shù)表現(xiàn)無(wú)癥狀性肝脾腫大，或僅轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高無(wú)任何肝臟癥狀。肝臟損害可使體內(nèi)激素代謝異常，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，青春期延遲，女性月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)或流產(chǎn)史，男性出現(xiàn)乳房發(fā)育等。極少數(shù)患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝細(xì)胞內(nèi)銅向溶酶體轉(zhuǎn)移過(guò)快，引起溶酶體損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死。
6.腎臟損害
銅離子在近端腎小管及腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿及蛋白尿等，少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，伴發(fā)腎衰竭。并可產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、骨及軟骨變性等。
7.血液系統(tǒng)損害
極少數(shù)患者以急性溶血性貧血起病，大量銅從壞死肝細(xì)胞中釋放入血液，多見(jiàn)于青少年，大多數(shù)為致命性。部分患者因脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血及皮下出血等。
8.大部分患者有皮膚色素沉著，面部及雙小腿伸側(cè)明顯?？沙霈F(xiàn)眼調(diào)節(jié)功能減弱、集合能力及暗適應(yīng)功能下降，發(fā)生心律失常等。
二、診斷
1.凡具下列情況應(yīng)高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無(wú)角膜K-F環(huán)和銅代謝測(cè)檢。
(1)已證實(shí)HLD患者的同胞。
(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴發(fā)性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
(3)兒童或少年發(fā)生原因不明的肝硬化、一過(guò)性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)或精神錯(cuò)亂，均需注意與HLD鑒別，必要時(shí)，需進(jìn)一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
2.診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)家族遺傳史。父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
(2)緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語(yǔ)障礙等錐體外系癥狀、體征及(或)肝癥狀。
(3)肉眼或裂隙燈證實(shí)有K-F環(huán)。
(4)血清銅藍(lán)蛋白<200mg/L。
(5)尿銅>50μg/24h。
(6)肝銅>250μg/g(干重)。
判斷：凡完全具備上述(1)～(3)項(xiàng)或(2)及(4)項(xiàng)者，可確診為臨床顯性型。僅具有上述(3)～(5)項(xiàng)或(3)～(4)項(xiàng)者屬無(wú)癥狀型HLD。僅有(1)、(2)項(xiàng)或(1)、(3)項(xiàng)者，應(yīng)懷疑HLD。
【肝豆?fàn)詈俗冃浴繎?yīng)該做哪些檢查
常見(jiàn)檢查
肝功能檢查 腎功能檢查 骨關(guān)節(jié)及軟組織CT檢查 EEG 腦誘發(fā)電位 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)CT檢查 尿銅 血漿銅藍(lán)蛋白(CP) 血清銅(Cu2+,Cu) 血清總蛋白(TP,TP0) 銅藍(lán)蛋白
檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查
1、血清CP及血清銅氧化酶活性測(cè)定是本病重要的診斷依據(jù)
①血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定：WD患者血清CP<0.2g/L(正常值0.26～0.36g/L)，甚至為零，血清CP值與病情、病程及驅(qū)銅療效無(wú)關(guān)，不能作為病情監(jiān)測(cè)或療效觀察指標(biāo);新生兒血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2～3個(gè)月達(dá)到成人水平;12歲前兒童血清CP矯正公式為：矯正后CP值=血清CP測(cè)定值×[(12-年齡)×1、7];須注意血清CP降低還見(jiàn)于腎病綜合征、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白-熱量不足性營(yíng)養(yǎng)不良等;
②WD患者血清CP氧化酶活力<0.2密度(正常值0.2～0.532光密度)。
2、微量銅測(cè)定
①血清銅測(cè)定：正常人為14.7～20.5mmol/L，90%的WD患者血清銅降低，血清銅與病情和療效無(wú)關(guān)，原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、腎病綜合征及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等患者血清銅也可降低;
②尿銅測(cè)定：多數(shù)WD患者24小時(shí)尿銅量顯著增加，服排銅藥后尿銅進(jìn)一步增高，體內(nèi)蓄積銅大量排出后尿銅量漸降低，尿銅量可作為臨床調(diào)整排銅藥劑量參考指標(biāo);WD患者通常尿銅量>200μg/24h(正常<50μg/24h)，個(gè)別高達(dá)1200μg/24h，少數(shù)患者正?；蛏愿?青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)：口服青霉胺后正常人和未經(jīng)治療患者尿銅明顯增高，但患者更顯著;慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性肝硬化等尿銅量也增高;
③肝銅量測(cè)定：是診斷WD金標(biāo)準(zhǔn)，由于難以普遍接受肝穿刺，不能作為常規(guī)檢查，生化檢查不能確診的病例測(cè)定肝銅量是必要的，正常肝銅含量50μg/g干重，WD患者多為250μg以上/g干重，雜合子及肝病患者肝銅含量雖可增高，但不超過(guò)250μg/g干重，穿刺肝組織恰為新生肝硬化結(jié)節(jié)可出現(xiàn)假陰性;
④離體培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞銅含量測(cè)定：早由Chan等(1980)報(bào)道，國(guó)內(nèi)陳嶸等(1994)建立穩(wěn)定的離體培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞模型，對(duì)WD患者、雜合子及正常人皮膚成纖維細(xì)胞離體傳代培養(yǎng)，經(jīng)高濃度銅孵育后WD患者胞漿內(nèi)銅/蛋白比值遠(yuǎn)高于雜合子組及正常對(duì)照組，二者完全無(wú)重疊，可確診不典型病例;
⑤放射性銅測(cè)定：口服或靜脈注射64Cu或67Cu后，示蹤觀察它與銅藍(lán)蛋白動(dòng)力學(xué)變化，健康人放射性銅進(jìn)入血液與血漿蛋白結(jié)合，出現(xiàn)第一次血濃度高峰，放射性銅進(jìn)入肝臟并與肝銅蛋白(包括Apo-CP)結(jié)合，血漿放射性銅濃度下降，帶放射性銅的肝銅蛋白釋放入血出現(xiàn)第二次血濃度高峰;患者可出現(xiàn)四種異常：肝臟攝取銅障礙使第一次放射性血銅濃度高峰延長(zhǎng);放射性銅與CP結(jié)合障礙不出現(xiàn)第二次濃度高峰;膽道排銅障礙使糞便中放射性銅排泄減少而尿中排泄增加;放射性銅在體內(nèi)轉(zhuǎn)換延長(zhǎng)。
3、肝腎功能檢查
某些WD患者早期可無(wú)肝功能異常，肝損害可出現(xiàn)不同程度肝功能異常如血清總蛋白降低、γ-球蛋白增高等;腎功能損害可出現(xiàn)血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。
影像學(xué)檢查
1、骨關(guān)節(jié)X線(xiàn)檢查
約96%患者骨關(guān)節(jié)X線(xiàn)異常，雙腕關(guān)節(jié)常受損，表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化、關(guān)節(jié)周?chē)蜿P(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、自發(fā)性骨折和脊椎骨軟骨炎等。
2、神經(jīng)影像學(xué)檢查
CT異常率約85%，CT顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱(chēng)性低密度區(qū)有診斷價(jià)值，常見(jiàn)側(cè)腦室和第Ⅲ腦室輕度擴(kuò)大、大腦和小腦溝回變寬、腦干萎縮，紅核及齒狀核低密度。治療后影像學(xué)無(wú)改變。MRI可見(jiàn)雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱(chēng)性受累，T2W呈同心板層型增強(qiáng)，黑質(zhì)致密帶、大腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)及大腦腳高信號(hào)，丘腦較少受累。
3、腦電圖檢查
約50%的WD患者出現(xiàn)異常，EEG改變多與病變嚴(yán)重程度一致，青霉胺及二巰基丙醇治療后EEG可改善。
4、誘發(fā)電位檢查
可證實(shí)本病感覺(jué)系統(tǒng)亞臨床損害，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)異常率高，各波潛伏期和波峰間期延長(zhǎng);視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)表現(xiàn)N1、N2、P1波PL延長(zhǎng);體感誘發(fā)電位(SEP)也有改變。
5、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)
WD患者可顯示腦局部葡萄糖代謝率(rCMRG)降低，豆?fàn)詈嗣黠@。rCMRG改變可早于CT改變，對(duì)WD早期診斷頗有價(jià)值。
6、基因診斷
WD患者及家系成員常規(guī)生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在患者、雜合子與正常人間存在10%～25%的重疊數(shù)據(jù)，影響檢測(cè)特異性?；蛟\斷對(duì)癥狀前診斷及雜合子檢出具有優(yōu)越性。
①限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)連鎖分析：Figus等(1989)次應(yīng)用RFLP對(duì)17個(gè)家系未患病個(gè)體進(jìn)行基因檢測(cè)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者用此法對(duì)許多WD家系進(jìn)行連鎖分析，檢出不少癥狀前患者及表型正常雜合子或病理基因攜帶者;
②微衛(wèi)星標(biāo)記分析：1993年國(guó)外已克隆了WD的cDNA片段，獲得WD基因附近幾個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記，Thomas用幾個(gè)新的微衛(wèi)星DNA對(duì)WD患者家系分析，提出單倍型有助于WD家系鑒定及其他成員診斷;
③半巢式PCR-酶切分析：直接檢測(cè)WD患者14號(hào)染色體外顯子His1069GLn基因突變;
④MspI酶切法：馬少春等(1998)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)WD患者中8號(hào)外顯子上778密碼子突變者占28.8%，是中國(guó)WD患者高頻突變位點(diǎn);
⑤熒光PCR法：黃帆等(1999)用熒光PCR技術(shù)，在58個(gè)WD家系66例患者中診斷5例有Arg778Leu突變的純合子、21例雜合子，總檢出率為39.4%，較酶切法敏感。
