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兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療的探討

乙型肝炎疫苗普及接種減少了幾千萬HBV感染患兒，但由于我國人口眾多，HBV感染人群基數(shù)大，且多數(shù)兒童HBV感染主要是通過母嬰傳播途徑感染，一般呈免疫耐受。因此，兒童慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治療仍然是一個值得關注的問題。我國迄今尚無針對兒童CHB的防治指南，我國2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中也僅對CHB患兒抗HBV治療的藥物和劑量作了簡要介紹。本文對近年來國內外兒童CHB抗病毒治療的研究成果進行匯總和分析，希望能夠幫助臨床醫(yī)師對兒童抗病毒治療的問題有更深入的了解。

CHB患兒抗病毒治療的目標和治療終點

歐洲兒科胃腸病肝病營養(yǎng)學會(ESPGHAN)2013年指南指出，兒童CHB抗病毒治療總體目標與成人相同，即通過抗病毒治療減少肝病進展，降低肝硬化及肝細胞癌(HCC)發(fā)生的風險，改善長期生存率和提高生活質量。

關于兒童抗CHB治療的終點，美國肝病研究學會(AASLD)與歐洲肝病研究學會(EASL)表達的內容相同，即HBeAg陽性患者抗病毒治療達到持續(xù)的HBeAg血清學轉換，丙氨酸轉氨酶(ALT)復常，肝臟組織學改善(滿意的治療終點);一部分患者能達到HBsAg消除和(或)血清學轉換(理想的治療終點)，即臨床治愈，從而實現(xiàn)CHB抗病毒治療的終目標。如無法獲得停藥后持久應答，抗病毒治療期間持續(xù)的病毒學緩解(HBV DNA檢測不到)是可接受的基本治療終點。

CHB患兒抗病毒治療時機和治療對象的選擇

世界衛(wèi)生組織(WHO)指南強調對2歲以上HBV感染的兒童要做好病情全程監(jiān)測的重要性，定期檢查HBV DNA和肝臟功能變化。若HBV持續(xù)感染導致HBV活躍復制，HBV DNA水平升高，肝臟呈現(xiàn)壞死炎癥，ALT水平持續(xù)或間歇性升高，超過2倍正常值上限，并排除其他原因所致ALT升高因素者，或經肝活檢證實肝組織有炎癥或纖維化的患兒需要抗病毒治療。WHO指南對代償期肝硬化患者的抗病毒治療比以往指南更為積極推薦，凡具有臨床證據(jù)的代償期或失代償期乙型肝炎肝硬化的成人與青少年和患兒，無論其ALT水平、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平如何均需接受治療。已有許多文獻證實，盡早抗病毒治療可阻止疾病進展，并逆轉肝纖維化和肝硬化，改善預后。

CHB患兒抗病毒治療藥物的選擇

兒童時期疾病進展緩慢，抗病毒治療前要充分評估治療風險和效益，根據(jù)患兒疾病現(xiàn)狀優(yōu)選治療方案。我國2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》對美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和WHO關于兒童抗HBV治療的藥物和劑量進行了總結。

目前，可用于抗HBV治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)。

干擾素類

干擾素類有普通干擾素(IFN)和聚乙二醇干擾素(Peg IFNα)，其中IFNα已被批準用于1歲以上的兒童，但Peg IFNα迄今沒有被批準用于CHB患兒治療，Peg IFNα-2a在全球3歲以上患兒中正在進行Ⅲb期臨床試驗。2010年，我國張鴻飛在亞太肝病年會上報告了Peg IFNα-2a延長療程(96周)治療45例8～16歲HBeAg陽性CHB患兒的結果：治療48周時的HBeAg轉換率為23.8%，96周時高達91.9%。48周時無一例HBsAg轉陰，96周時HBsAg轉陰率達18.9%，而不良反應與普通IFNα相似。IFNα劑量推薦標準為3～6 MU/m2體表面積，大劑量為10 MU/m2，隔日1次。

IFN療程一般為1年，但現(xiàn)在大多數(shù)專家認為中國兒童CHB IFNα療程，至少1年才能獲得較好的療效，延長療程可提高HBeAg和HBsAg清除率。IFNα治療可導致肝衰竭，因此，失代償期肝硬化是IFNα治療的禁忌證。由于Peg IFNα治療過程中不良反應較多，價格較高等因素，WHO指南不推薦低、中收入地區(qū)患者優(yōu)先使用。

核苷(酸)類似物(NAs)

NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)、替諾福韋酯(TDF)和恩曲他濱(ETC)。其中，ETV被批準用于2歲以上兒童的抗病毒治療，TDF用于12歲以上兒童的抗病毒治療。恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)對HBV DNA具有很強的抑制作用，且耐藥屏障高，但短期治療HBeAg血清學轉換率低，長期治療可使90%以上CHB患者實現(xiàn)HBV DNA低于檢測值下限，而且可改善肝組織炎癥壞死和纖維化，減少肝衰竭和HCC的發(fā)生，降低病死率。

美國波士頓兒童醫(yī)院Jonas等近日完成的一項研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋(ETV)治療CHB患兒可獲得較好的療效。該項目為Ⅲ期隨機對照研究，主要終點為治療第48周時，HBeAg血清學轉換和HBV DNA<50 IU/mL。在48周后，發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者繼續(xù)盲法治療，未發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者轉換至開放標簽的ETV治療。研究共納入180例患者，按照2∶1的比例隨機分組，接受ETV或安慰劑治療。2～6歲、6～12歲和12～18歲患兒的比例分別為25%、25%和50%。ETV劑量為0.015 mg?kg-1?d-1，口服，大劑量為0.5 mg/d，體質量≥32.6 kg的患兒的劑量為0.5 mg/d。ETV治療組患者第48周時的主要終點發(fā)生率顯著高于安慰劑組[24.2%(29/120)vs. 3.3%(2/60)，P=0.0008]。應用ETV治療1年和2年時，累積耐藥發(fā)生率分別為0.6%和2.6%。與應用安慰劑相比，患者對ETV的耐受性良好，未觀察到不良事件或生長變化的差異。

替諾福韋酯(TDF)已被推薦用于2歲HIV感染患兒抗病毒治療，具有良好的安全性，但治療CHB患兒臨床資料較少。Murray等報道了TDF用于> 12歲青少年患者的雙盲、隨機、對照臨床研究。研究共納入106例患者，其中經治患者占85%，HBeAg陽性患者占91%。52例應用TDF治療，劑量為300 mg/d，54例應用安慰劑。治療至72周時，TDF治療組89%的患者獲得病毒學應答，顯著高于安慰劑組(0，P<0.001)。TDF治療組ALT復常率為74%，亦顯著高于安慰劑組(31%，P<0.001)。未檢測到TDF耐藥，安全耐受性良好。

基于已有的研究結果，2015年WHO指南將替諾福韋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)作為一線抗病毒治療藥物推薦，凡有抗病毒治療指征的成人、青少年和≥12歲的CHB患兒，可應用TDF或ETV治療，2～11歲患兒推薦應用ETV。低耐藥屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可導致藥物耐藥，不推薦應用(強烈推薦，中等質量證據(jù))。對于已證實或疑為對ETV及二線抗病毒藥物LAM、ADV、LDT耐藥的CHB患者(即以前有藥物暴露史或原發(fā)性無應答)，推薦換用TDF治療(強烈推薦，低質量證據(jù))。

關于NAs的劑量，我國2015年版的指南中對ETV和TDF治療CHB患兒的劑量已有詳細說明。我國是全世界大的發(fā)展中國家，各地經濟發(fā)展參差不齊，居民收入也存在差異。在西部地區(qū)若經濟條件不允許優(yōu)先應用或其他原因未能獲得ETV/TDF的患兒，在密切監(jiān)測耐藥和安全性情況下選用二線抗病毒藥治療也未嘗不可。根據(jù)AASLD 2015年版的指南，拉米夫定(LAM)用于2歲以上兒童患者時，口服劑量標準為3 mg?kg-1?d-1，大劑量為10 mg?kg-1?d-1;阿德福韋酯(ADV)用于12歲以上青少年CHB患者，口服，劑量為10 mg/d。用藥過程中一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，應盡早給予救援治療，宜選擇無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療，避免使用低耐藥屏障的藥物單藥序貫治療。

CHB患兒抗病毒治療的停藥及管理

CHB患兒抗病毒治療的停藥及管理參照成人CHB患者的方案。這里要特別強調對于未達到抗病毒治療推薦指征的患兒、HBV/HIV合并感染者應密切監(jiān)測疾病的進展;治療中或治療停止后隨訪的患者，第1年至少每3個月監(jiān)測1次;進展性(代償期或失代償期肝硬化)患者更加需要密切監(jiān)測疾病的進展。長期應用替諾福韋酯(TDF)或恩替卡韋(ETV)治療的患者，每年應監(jiān)測腎功能。此外，由于兒童尚處于生長發(fā)育期，在抗病毒治療及隨訪過程中還應加強對患兒生長發(fā)育情況的監(jiān)測。