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乙型肝炎病毒(HBV)研究重大進展一覽

乙型肝炎病毒(HBV)是一種嚴重影響人類健康的病原體，也是引發(fā)慢性乙型肝炎(慢乙肝)的元兇。根據(jù)國際衛(wèi)生組織2015年估計，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，大多分布在低收入及中等收入國家，每年約有65萬人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。

乙型肝炎病毒的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細胞。慢性HBV感染能夠導致諸如肝硬化和肝癌之類的嚴重健康問題。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結束后，這種病毒通常卷土重來。

目前中國約有1.2億名乙肝病毒慢性攜帶者，預防和治療慢性乙肝涉及國計民生。在肝硬化和肝細胞癌患者中，由乙肝病毒引發(fā)的比例分別高達60%和80%。隨著我國乙肝疫苗接種的推行，我國嬰幼兒的乙肝陽性率有了大幅度的降低。然而，對于其他已經感染病毒者，仍缺乏徹底治愈的療法，從而給大量家庭帶來了沉重的經濟負擔和健康威脅。

大量臨床與基礎研究表明，慢乙肝長期遷延不愈的根本原因在于乙肝病毒共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)在肝內的長期存在以及隨之造成的病毒表面抗原血癥。由于cccDNA在慢乙肝患者肝臟中的水平極低，傳統(tǒng)分子生物學方法(如Southern印記、cccDNA特異性聚合酶鏈反應)不僅檢測困難，而且無法顯示其組織內分布特點。

考慮到我國是HBV攜帶者大國，更多地了解HBV的生物學和遺傳學特征無疑是至關重要的。為此，小編盤點了一下，過去一段時間HBV方面的重大研究，供廣大讀者閱讀。

1. Nature：重大突破!乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御!

在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學、法國里昂大學和美國吉利德科技公司的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的細胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項研究代表著我們對HBV的理解取得重要進展，并且提示著新的開發(fā)創(chuàng)新性治療試劑方法。相關研究結果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

當感染肝細胞后，HBV環(huán)形基因組到達細胞核，在那里，它仍然保持環(huán)狀，而且獨立于細胞染色體。但是隨后發(fā)生什么呢?這就是日內瓦大學醫(yī)學院微生物學家Michel Strubin教授所發(fā)現(xiàn)的。這項研究揭示出宿主蛋白復合體Smc5/6識別HBV基因組，隨后作為一種限制因子阻止新的HBV病毒產生。

但是HBV知道如何自我防御。這種病毒通過產生一種被稱作X蛋白的小分子蛋白發(fā)起反擊，X蛋白的功能就是破壞Smc5/6。它能夠將這種限制因子帶到肝細胞中起著垃圾桶作用的一部分，在那里把它清除掉。隨著Smc5/6消失，新的HBV病毒顆粒隨后產生并感染附近的細胞。

這項研究有可能導致人們開發(fā)出新的靶向作用于X蛋白從而阻止HBV逃避肝細胞防御機制的治療試劑。

2. Nat Commun：中國科學家發(fā)現(xiàn)新的抗乙肝病毒基因

解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所周鋼橋研究員團隊牽頭聯(lián)合國內多家科研機構，從遺傳學、病毒學、功能和分子機制等多個角度，次發(fā)現(xiàn)一種“整合因子復合體”基因INTS10可激活人體先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復制的作用。

這一研究成果揭示了“整合因子復合體”具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新作用，為其研究開辟了新的方向。同時，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機制，為有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標。這一研究成果日前發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團隊牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學、南京醫(yī)科大學和中山大學等機構的研究人員，匯集了10000余例全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的對照個體，系統(tǒng)比較了兩組的遺傳學差異。隨后，又在來自國內其他4個地區(qū)的共計3905例感染者和3356例對照個體中，對這些遺傳差異進行了大規(guī)模驗證，終在染色體8p21.3位置發(fā)現(xiàn)了一個全新的與乙肝病毒感染相關的基因區(qū)域。進一步的功能研究顯示，該區(qū)域的INTS10基因能夠激活細胞內RIG-I樣受體通路中的關鍵分子IRF3，并顯著促進III型干擾素的表達，終發(fā)揮抑制乙肝病毒復制的功能。

3. JCI：復旦大學科研人員通力合作揭示乙肝病毒在患者體內不為人知的“生活方式”

復旦大學基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學科研人員通力合作攻克乙肝取得一項研究成果，揭示了乙肝病毒在患者體內不為人知的“生活方式”。2月22日，Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了該研究論文“In situ analysis of intrahepatic virological events in chronic hepatitis B virus infection”(《慢性乙型肝炎病毒患者肝內病毒學事件的原位分析》，論文鏈接：http：//www.jci.org/articles/view/83339)。該研究由復旦大學上海醫(yī)學院醫(yī)學分子病毒學重點實驗室袁正宏課題組與復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心(以下簡稱“公衛(wèi)中心”)科學研究部慢性乙型肝炎研究組、肝炎科、病理科共同合作完成。據(jù)悉，Journal of Clinical Investigation雜志今年3月刊將正式報道上述研究結果，并作為“亮點論文”進行重點推薦，邀請了國際著名乙肝專家、澳大利亞維多利亞傳染病參比實驗室研究部主任Stephen Locarnini和Peter Revill教授作專題評論。

鑒于目前乙肝cccDNA研究存在的問題，在袁正宏研究員指導下，公衛(wèi)中心科學研究部張小楠博士在bDNA信號擴增技術基礎上進行二次開發(fā)，成功建立了一種能夠在組織水平顯示cccDNA分布的原位雜交技術。該技術還能顯示乙肝病毒的其他復制中間體，如前基因組RNA (pgRNA)、松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)在單細胞水平分布情況。研究組將該原位雜交與乙肝病毒主要抗原的免疫組織化學染色結合，獲得了病毒核酸與蛋白質的綜合圖像。令人意外的是，乙肝病毒抗原與核酸在單細胞水平呈現(xiàn)驚人的“馬賽克狀”分布，即病毒的ccc DNA、RNA與表面抗原均顯示極為顯著的負相關關系。研究進一步證實，經過一年以上抗病毒治療的患者肝細胞內仍存在乙肝病毒的cccDNA。綜合前人研究發(fā)現(xiàn)和本課題基于大量患者樣本的觀察結果，研究組提出在單細胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”、“DNA富集期”和“潛伏期”的“三階段”假說，推測患者體內肝細胞生理水平和病毒復制活躍度的變化可以導致這三個階段的相互轉換。該假說在單細胞水平描述了病毒生活周期的復雜變化模式，豐富了學術界對乙肝病毒肝內生活史的認識，為進一步針對患者不同病情設計清除乙肝病毒ccc DNA的新策略提供了理論基礎。

4. Nucleic Acids Res：程紅等揭示乙肝病毒轉錄后調控元件促進無內含子mRNA核質轉運的機制

近日，國際學術期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所程紅研究組的研究成果“A Sub-Element in PRE enhances nuclear export of intronless mRNAs by recruiting the TREX complex via ZC3H18”，揭示了PRE中一個順式作用元件通過ZC3H18招募出核復合物TREX促進mRNA出核轉運的分子機制。

在該研究中，遲斌凱博士和同事在程紅研究員的指導下，通過系統(tǒng)短縮實驗在PRE序列中發(fā)現(xiàn)了兩個獨立的促進無內含子mRNA出核的順式元件(SEP1和SEP2)。利用其中較短的SEP1 進行的RNA-蛋白復合物純化顯示SEP1與若干宿主細胞蛋白結合，其中包括mRNA出核復合物TREX。進一步的生化和細胞實驗表明，SEP1 RNA直接結合鋅指蛋白ZC3H18，并通過ZC3H18招募TREX從而促進mRNA的出核。他們分析比較了SEP1介導的mRNA出核方式與細胞mRNA的出核方式的異同，發(fā)現(xiàn)兩者存在多種相似性，提示這兩種出核通路可能共用某些出核因子。與此推論相符的是，他們在SEP1 RNA結合蛋白中發(fā)現(xiàn)了4種新的真核mRNA出核因子。該研究不僅揭示了SEP1促進無內含子mRNA出核的作用機制，還為進一步了解細胞mRNA出核的分子機制提供了重要幫助。

5. Hepatology：乙型肝炎病毒X蛋白可調控饑餓誘導的細胞自吞噬

近期《肝臟學》(Hepatology 2009, Vol. 49, No.1, p60-71)雜志發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所趙慕鈞研究組的研究發(fā)現(xiàn)：即乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)調控beclin 1基因表達從而影響?zhàn)囸I誘導的細胞自吞噬(autophagy)。

趙慕鈞研究組的唐紅博士生等多人參與研究，發(fā)現(xiàn)了HBx的一個新功能----調節(jié)宿主細胞的自吞噬。自吞噬是細胞通過自我降解細胞器和生物大分子等從而產生核苷，氨基酸和脂肪酸的循環(huán)利用過程，可以在營養(yǎng)物質缺乏時維持細胞生存。人beclin 1基因是哺乳動物中第一個被發(fā)現(xiàn)的誘導自吞噬的基因。該研究組發(fā)現(xiàn)beclin 1基因在HBV陽性肝癌組織中表達升高，當他們將HBx導入肝和肝癌細胞發(fā)現(xiàn)可以提高細胞內源Beclin 1的表達水平。然后，他們鑒定了beclin 1基因啟動子，證明HBx可增強beclin 1啟動子活性，提高胞內Beclin 1蛋白質水平。Beclin 1是自吞噬的關鍵分子之一，它與ClassⅢ PI3K結合形成復合物，促進早期自吞體膜結構的形成。進一步的工作證明HBx通過上調Beclin 1的表達，增強了細胞對饑餓引起的自吞噬的敏感性。在對HBV陽性肝細胞的研究中也發(fā)現(xiàn)，HBV感染增強了宿主細胞的自吞噬，而這一作用正是HBx依賴的。上述研究結果提示了HBV感染的肝細胞在饑餓環(huán)境下一種可能的生存機制，為研究HBV感染與肝癌發(fā)生發(fā)展提供了新的思路。

6. J Virol：陳新文等乙型肝炎病毒表面抗原變異研究獲進展

近日，國際病毒學核心期刊Journal of Virology在線刊登了中科院武漢病毒研究所陳新文研究員帶領的研究團隊的研究成果“Amino acid substitutions at the positions 122 and 145 of hepatitis B surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance ，”，文章中，研究者揭示了在乙型肝炎病毒表面抗原變異研究中取得新的重要進展。

乙型肝炎病毒表面抗原(Hepatitis B Surface Antigen， HBsAg)是位于乙型肝炎病毒(HBV)包膜表面的重要結構蛋白，能誘導機體產生保護性免疫應答。由HBsAg第124-147位氨基酸組成的“a”決定簇具有復雜的空間構象，含有多個重要的免疫表位。發(fā)生在“a”決定簇或其周圍的變異影響HBsAg與抗體的結合，引起病毒的免疫逃逸。

K122I取代和G145R取代是“a”決定簇上為經典的氨基酸取代。研究發(fā)現(xiàn)，G145R突變株可穩(wěn)定存在，并可持續(xù)數(shù)年保持高滴度的復制水平，此外還能在人群中及家族內進行水平傳播。雖然在122和145位點還發(fā)現(xiàn)了其他氨基酸形式的取代，如K122N、G145A、G145K等，但是這些取代形式的出現(xiàn)頻率和影響程度遠低于K122I取代和G145R取代。

為此，陳新文研究員領導的研究小組采用免疫熒光染色及小鼠尾靜脈高壓水注射模型，開展了一系列體內外研究，證明了除氨基酸所在的位置之外，其側鏈的理化特性也是影響病毒發(fā)生免疫逃逸的重要決定因素，闡釋了K122I取代和G145R取代頻繁出現(xiàn)對病毒變異及進化的意義，更證實了有效的抗體應答對于中和并清除病毒起著關鍵作用。

研究結果還發(fā)現(xiàn)，抗體應答對不同基因型病毒的清除效率也有不同，因此針對某種基因型病毒的正常的抗體應答可能并不能有效防御不同基因型病毒的感染，從而為指導臨床HBV疫苗的使用提供了有力的理論依據(jù)。

7. PNAS ：乙型肝炎病毒結構圖繪制成功

荷蘭烏特列支大學研究人員利用一種開發(fā)的噴灑技術，繪制出了乙型肝炎病毒的結構與組成圖。該項研究成果發(fā)表在一期《美國科學院院刊》和《應用化學》期刊上，將使科學家更進一步地理解并對抗乙型肝炎傳染。該研究方法也能用于分析恐怖分子可能使用的生化武器所含的病毒。

為更好地理解并對抗病毒感染，有必要在分子水平上仔細檢查病毒?？茖W家可利用質譜儀技術來識別分子，這種技術也可用于法醫(yī)調查中的涂料痕跡鑒定。質譜儀技術特別善于鑒別小分子，但病毒“太大”以致于無法使用標準的方法來完成此事。

為此，烏特列支大學研究人員夏洛特 優(yōu)特雷希特別為該研究項目開發(fā)了一種可完好無損地噴灑病毒的改進型質譜儀技術。研究人員在高壓電荷下將水和病毒一起噴灑，這種可將病毒和水分離的技術能使研究人員對病毒進行分別檢查。整個噴灑過程類似于經由打噴嚏而形成的感冒病毒傳播方式。

利用該改進型質譜儀技術，研究人員觀察了乙型肝炎病毒的結構與組成。在分光計的輔助下，研究人員不僅看到了病毒的各種不同形狀，還觀察到了病毒的分子結構，這使得未來通過阻止病毒生產來對抗病毒感染成為可能。

8. Hepatology：乙型肝炎病毒蛋白促進肝癌細胞生長

來自南開大學生命科學學院的研究人員在新研究中證實：乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)通過CREB介導YAP癌基因促進了肝癌細胞生長。相關論文發(fā)表在12月的國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上(影響因子11.665)上。

在這篇文章中，研究人員證實HBx介導YAP參與了肝癌形成。研究人員發(fā)現(xiàn)臨床肝癌樣本、乙肝病毒感染肝癌HepG2.2.15細胞系及HBx轉基因小鼠的肝癌組織中的YAP表達均顯著增高。同時，他們發(fā)現(xiàn)HBx過表達導致了HBx穩(wěn)定轉染的HepG2/H7402肝癌細胞系中YAP表達上調，而在上述細胞系中采用HBx RNA干擾則以劑量依賴性的方式減少了YAP的表達，這表明HBx可以正調控YAP。

隨后，研究人員解析了HBx上調YAP的潛在分子機制。熒光素酶報告基因檢測揭示HBx對YAP nt ?232/+115這一包含cAMP反應元件結合蛋白(CREB)元件的啟動子區(qū)域進行了調控。通過染色質免疫沉淀法(ChIP)，研究人員證實HBx能夠結合到YAP的啟動子上，但當CREB沉默時它不能發(fā)揮作用。此外，借助于電泳遷移率實驗(EMSA)和熒光素酶報告基因檢測，他們也證實HBx激活了YAP啟動子。在體內外實驗中，研究人員還證實YAP短干擾RNA(short interfering RNA)能夠顯著阻斷HBx增進肝癌細胞生長的效應。

這些結果表明YAP是HBx誘導肝癌形成中的一個關鍵驅動基因，其或可作為一種治療乙肝病毒相關肝癌的新靶點。

9. PLoS Pathog：新進展，TGFβ抑制乙型肝炎病毒復制

近日，國際學術期刊plos pathogens在線發(fā)表了日本科學家的一項研究進展，他們發(fā)現(xiàn)在TGFβ對乙型肝炎病毒(HBV)復制的抑制過程依賴于活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)的表達，AID能夠顯著抑制HBV轉錄和病毒DNA合成，終導致對病毒復制的抑制。

TGFβ能夠抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制，但對于參與該過程的細胞內效應因子了解甚少。研究人員發(fā)現(xiàn)TGFβ對HBV病毒轉錄的抑制作用依賴于AID的表達，AID能夠顯著抑制HBV轉錄和病毒DNA合成，終導致對病毒復制的抑制。通過實驗發(fā)現(xiàn)AID能夠與病毒P蛋白發(fā)生相互作用結合病毒特定的RNA序列。AID還可以與一種RNA降解復合物(RNA exosome)發(fā)生結合，這表明AID，RNA exosome和P蛋白能夠形成RNP復合物。刪除AID或RNAexosome能夠消除TGFβ對HBV轉錄的抑制，因此，AID和RNA exosome參與了TGFβ介導的對HBV RNA轉錄的抑制。研究人員進一步證明，當P蛋白表達受到影響或病毒轉錄受到抑制，AID介導的HBV下降就不會發(fā)生。

綜上所述，這些結果表明通過TGFβ誘導AID表達會引起對RNA exosome的招募形成RNP復合物，RNA exosome能夠通過與轉錄偶聯(lián)的方式降解HBV RNA，從而發(fā)揮抗HBV的功能。

10.Hepatology：不止免疫抑制劑和抗腫瘤藥物能再激活乙肝病毒

有乙型肝炎病毒(HBV)感染史的患者在接受化療或者免疫抑制劑治療后，可能HBV會復活。而HBV的再次激將會引起嚴重后果甚至可能致命。不過這可能只是冰山一角。這篇review文章發(fā)表在近期的Hepatology雜志上。

美國食品和藥物管理局(FDA)曾于2013年9月簽署了一份藥物安全溝通書，表示警告免疫抑制和抗癌藥物奧法木單抗(Arzerra ofatumumab)和利妥昔單抗(Rituxan)引起的HBV再激活。奧法木單抗和利妥昔單抗是單克隆抗體治療的藥物，從免疫系統(tǒng)B細胞中找到，靶向蛋白CD20。這些抗CD20的藥物被用于治療自身免疫性疾病，白血病，淋巴瘤和移植排斥。HBV再激活可能引起嚴重的急性肝功能衰竭，甚至死亡。曾有研究報告表示HBV再復活有25%的致死率。

研究人員總結表明，HBV激活的問題可能遠遠超出了使用兩個抗CD20藥物引起的情況。進一步研究各種醫(yī)學學科之間的合作將有助于擴大HBV再激活的理解。

11. Science：降解病毒cccDNA或為開發(fā)治療乙肝的靶向療法提供思路

乙型肝炎病毒(HBV)可以通過在宿主細胞核內存儲自身的遺傳信息從而得以在宿主細胞內長久存在，其遺傳信息在宿主中通常不會被降解，這就阻斷了許多抗病毒藥物消滅病毒，近日，刊登在國際著名雜志Science上的一篇研究論文中，來自德國慕尼黑理工大學的研究人員報道了一種新型療法或許可以消滅乙型肝炎病毒。

HBV可以持續(xù)存活依賴于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，這是一種共價閉合的環(huán)狀DNA，其通常會在宿主感染細胞中進行大量復制并且儲存，cccDNA可以作為病毒自身復制的模板，為病毒提供基因組和賴以生存的蛋白質。文章中研究者就開發(fā)出了一種技術可以選擇性地攻擊并且消除宿主受感染細胞中的病毒遺傳信息，在此過程中并不破壞宿主的細胞功能。

研究者Protzer表示，病毒DNA的降解為我們開發(fā)抵御病毒感染的療法提供了一定的思路，這項研究為我們開發(fā)乙型肝炎的治療方法提供了希望?？茖W家們已經發(fā)現(xiàn)，添加干擾素可以促進宿主細胞淋巴毒素β受體的激活，進而促進特定蛋白質的產生，從而調節(jié)并降解病毒的共價閉合環(huán)狀DNA。

從另一方面來講，蛋白質并不能夠影響宿主細胞自身的遺傳信息，通過結合特殊的干擾素類物質來激活淋巴毒素β受體就變得可行了，這對于后期科學家們開發(fā)新型靶向乙肝療法提供了很好的研究基礎和思路。

12. Nat Genet：漢族人群乙肝病毒易感基因被解析

來自南京醫(yī)科大學、江蘇省疾病預防控制中心、上海交通大學等多家機構的研究人員，通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)鑒別出了我國漢族人群慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染相關的兩個全新易感基因。相關論文于近日刊登在國際頂級專業(yè)期刊《自然—遺傳學》雜志上。

在這項研究中，為了鑒別漢族人群中與慢性HBV感染相關的遺傳位點，研究人員設計了一種三階段全基因組關聯(lián)研究。在發(fā)現(xiàn)階段，他們對951名HBV攜帶者和937名已自然清除HBV感染的對照個體進行了分析。隨后，在第二和第三重復階段對來自一般人群的一組2248名HBV攜帶者和3051名對照個體，以及另一組1982名HBV攜帶者和2622名對照者進行了關聯(lián)驗證。

他們鑒別出與慢性HBV感染相關的兩個新位點：分別是靠近HLA-C以及在UBE2L3中。這些新研究結果表明HLA-C和UBE2L3也在HBV感染清除中發(fā)揮著重要的作用。新研究為乙肝的遺傳病因提供了新的見解，對于乙肝的預防和治療有可能具有重要的意義。