慢乙肝藥物治療之：干擾素治療知多少
普通干擾素α和聚乙二醇化干擾素α對慢乙肝的療效?
普通IFN-α治療慢性乙型肝炎(CHB)患者具有一定療效， PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化學(xué)應(yīng)答率。
HBeAg陽性的CHB患者：采用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%;停藥24周時HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%～3%。研究顯示，對于HBeAg陽性的CHB患者，應(yīng)用PegIFN-α-2b也可獲得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg清除率，停藥3年HBsAg清除率為11%。
HBeAg陰性的CHB患者(60%為亞洲人)：用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBV DNA<2000 IU/ml的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%，停藥5年增加至12%。
有研究顯示，延長聚乙二醇化干擾素療程至2年可提高治療應(yīng)答率，但考慮延長治療帶來的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。
干擾素α的用量?
普通IFN-α的常規(guī)治療劑量為500萬單位/次，隔日1次，治療48周;不能耐受者可減量至300萬單位/次，隔日1次，但療效低于500萬單位/次的治療方案。
PegIFN-α-2a的常規(guī)治療劑量為180 μg，每周1次皮下注射，也可選用135 μg的劑量，治療48周。PegIFN-α-2b，有50μg、80μg、100μg、120μg及150 μg共五種規(guī)格，可按患者的不同體重選擇適合的劑量(1.5μg/kg)，一般選用80μg或100 μg，每周1次皮下注射，共治療48周。
如何在治療前預(yù)測干擾素的療效?
許多因素與干擾素對慢性乙型肝炎的療效有關(guān)(表1)。在用干擾素治療前，可以參考以權(quán)衡利弊。但這些因素并非是絕對的。因此，2015年版《乙肝指南》指出：在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFN-α治療。
表1 治療前影響干擾素對乙肝療效的有利因素和不利因素
如何在治療期間預(yù)測干擾素的療效?
普通IFN-α或PegIFN-α療效有限，大約2/3的患者療效欠佳，而且有較多的不良反應(yīng)。另外，PegIFN-α的價格也較貴。對于療效欠佳的患者，如果能夠早期預(yù)測，可以指導(dǎo)患者及時改變治療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險和醫(yī)療費(fèi)用。
在治療期間觀察HBsAg和HBV DNA下降的情況可以預(yù)測干擾素的療效。根據(jù)以往文獻(xiàn)的報道，對于基因A型和D型的乙肝病毒感染者，若經(jīng)過12周PegIFN-α治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，建議停止治療。對于基因B型和C型的乙肝病毒感染者，若經(jīng)過12周PegIFN-α治療，HBsAg定量仍大于20000 IU/ml，建議停止治療。無論哪種基因型，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍大于20000 IU/ml，則建議停止PegIFN-α治療。
對于HBeAg陰性CHB患者，如果12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降<2 log10 IU/ml，應(yīng)考慮停止PegIFN-α治療。
法國醫(yī)生Vallet -Pichard在2014年總結(jié)了以往文獻(xiàn)，提出了干擾素治療期間預(yù)測和早期停藥的原則：12周時HBV DNA及HBsAg下降是持續(xù)病毒應(yīng)答的佳早期預(yù)測指標(biāo)。
對于e抗原陽性患者，干擾素治療12周，HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，HBsAg水平< 1500 IU/ml，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;然而，HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降者，發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性極低，應(yīng)該考慮早期停藥。
對于e抗原陰性患者，干擾素治療12周時HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，治療12周和24周時HBsAg下降>10%的患者在治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較高;而治療12周時HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml和HBsAg無明顯下降者，治療結(jié)束后的病毒學(xué)應(yīng)答率較低，應(yīng)該考慮早期停藥。
我國專家根據(jù)國外學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)，次把干擾素治療期間的預(yù)測和療效欠佳患者早期停藥寫入2015年版《乙肝指南》。
干擾素有哪些常見的不良反應(yīng)?如何應(yīng)對?
干擾素的常見不良反應(yīng)包括：流感樣癥候群、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。
干擾素的少見不良反應(yīng)包括：精神異常、腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、感覺或運(yùn)動神經(jīng)病、腸病、肌無力、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降、間質(zhì)性肺炎和肝病加重等。發(fā)生上述反應(yīng)后應(yīng)該停止治療。
干擾素可誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，包括：抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床癥狀，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、自身免疫性肝病、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者則需要中斷治療。
干擾素治療前應(yīng)檢測：
①生化學(xué)指標(biāo)：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白、血糖及腎功能;
②血常規(guī);
③其他：甲狀腺功能和自身抗體，排除甲狀腺疾病和自身免疫性疾病;
④特殊人群：對于中年以上患者應(yīng)做心電圖檢查、測量血壓，對育齡女性在治療前應(yīng)進(jìn)行尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測以排除妊娠。醫(yī)生需要根據(jù)治療前檢查和以往病史決定患者能否使用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素治療。
干擾素治療期間監(jiān)測：
①在治療的第一個月，應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)和肝功能，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束。
②腎功能、血糖及甲狀腺功能應(yīng)每12周檢測1次。如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛱悄虿。孟扔盟幬锸辜膊〉玫娇刂?，然后再開始干擾素治療，并在治療期間嚴(yán)密監(jiān)測。
③自身抗體應(yīng)在治療前和治療中每24周檢測一次，若可疑發(fā)生自身免疫性疾病應(yīng)隨時復(fù)查。
④應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。如果療效差或有嚴(yán)重的、不能耐受的不良反應(yīng)都應(yīng)該停藥觀察，或更換其他抗病毒藥物治療。如果治療過程中出現(xiàn)不好解釋的其他癥狀或其他異常反應(yīng)，應(yīng)及時咨詢醫(yī)生，隨時根據(jù)情況調(diào)整檢測時間或增加檢測項(xiàng)目，以免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。
