口服核苷(酸)類(lèi)藥物治療的女性是否可以懷孕?
干擾素的抗病毒療效有限，核苷(酸)類(lèi)藥物需要長(zhǎng)期治療，僅有大約20%的HBeAg陽(yáng)性患者在不到5年的治療期間可實(shí)現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，12%達(dá)到持續(xù)病毒抑制而停藥。這就意味著大部分接受治療的育齡女性有可能需要在治療期間懷孕。
目前上市的抗乙肝病毒核苷(酸)類(lèi)藥物中，只有替比夫定(LdT)和替諾福韋酯(TDF)被歸為B級(jí)，其余均為C級(jí)。另外，由于拉米夫定(LAM)在艾滋病感染妊娠女性中有較多的安全性數(shù)據(jù)，也被認(rèn)為是在妊娠期間比較安全的藥物使用。因此，如果考慮到這些藥物的應(yīng)用對(duì)于母親和胎兒所帶來(lái)的收益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，乙肝病毒感染的育齡婦女可以“在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下”使用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或替諾福韋酯(TDF)治療期間生育。
拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和替諾福韋(TDF)三種藥物在治療和安全性方面各有利弊：
LAM：優(yōu)點(diǎn)在于上市時(shí)間早，安全性數(shù)據(jù)多，價(jià)格便宜，甚至還有哺乳期的安全性數(shù)據(jù)。但它的抗病毒作用弱，耐藥的發(fā)生率高，部分女性可能在孕期發(fā)生耐藥。
LdT：抗病毒作用較強(qiáng)，價(jià)格中等;但它上市時(shí)間較短，無(wú)在艾滋病妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)，安全性數(shù)據(jù)較少。另外，替比夫定有引起血清肌酸激酶升高和肌病的副作用，耐藥率比LAM稍低，但也是很常見(jiàn)的。
TDF：抗病毒作用強(qiáng)，而且很少發(fā)生耐藥，經(jīng)過(guò)??國(guó)家藥品價(jià)格談判后，已經(jīng)降價(jià)。TDF在艾滋病毒感染的妊娠婦女中已經(jīng)有了較多的安全性數(shù)據(jù)，且與LAM、LdT無(wú)交叉耐藥性，可用于對(duì)LAN或LdT耐藥的患者。但替諾福韋酯對(duì)腎小管有潛在的毒性，可以引起血磷降低，是否影響胎兒的骨骼發(fā)育尚不能確定，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。
恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADV)因其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎有致畸或殺胚胎作用，被歸入C級(jí)，不建議在妊娠期使用。實(shí)際上，這些藥物在動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)都使用了超過(guò)人類(lèi)應(yīng)用大劑量的幾十倍。在正常劑量下可能影響甚微。因此，如果在應(yīng)用ETV或ADV治療期間意外懷孕，經(jīng)權(quán)衡利弊后，不必終止妊娠，可立即換用TDF、LdT或LAM，繼續(xù)懷孕。
如何進(jìn)一步提高乙肝母親所生寶寶的母嬰阻斷成功率?
乙肝病毒的母嬰傳播有三條途徑。宮內(nèi)感染，產(chǎn)時(shí)感染，產(chǎn)后感染。乙肝母親所生寶寶在出生后立即給予主動(dòng)+被動(dòng)(乙肝疫苗+乙肝病毒免疫球蛋白)聯(lián)合免疫的母嬰阻斷措施，絕大多數(shù)產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染均可被阻斷，宮內(nèi)感染成為目前母嬰傳播阻斷失敗的主要原因。
80%以上的宮內(nèi)感染發(fā)生在妊娠晚期。這是因?yàn)槿焉镏型砥?，隨著胎兒的生長(zhǎng)，胎膜變薄，毛細(xì)血管膜通透性增高，胎盤(pán)屏障減弱，使乙肝病毒容易突破胎盤(pán)屏障，感染胎兒。宮內(nèi)感染的發(fā)生率與母親體內(nèi)HBV DNA水平有關(guān)。HBV DNA大于106 IU/ml的母親宮內(nèi)感染率較高，母嬰阻斷失敗率大約10%～20%。近年來(lái)，已有許多研究證實(shí)妊娠晚期(妊娠28周以后)服用LAM、LdT或TDF可有效地降低母親血清HBV DNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率，使HBV DNA高復(fù)制母親所生寶寶的母嬰阻斷失敗率下降到1%～5%。而且，妊娠晚期胎兒的發(fā)育已經(jīng)成熟，藥物不會(huì)引起胎兒器官發(fā)育缺陷。
因此，近些年來(lái)許多國(guó)家或地區(qū)的乙肝指南均建議：HBV DNA高復(fù)制(HBV DNA大于106 IU/ml)的乙肝母親可在妊娠28±4周服用LAM、TDF或LdT進(jìn)一步提高乙肝母嬰阻斷成功率，產(chǎn)后1～3個(gè)月可酌情停藥。
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