社評(píng)：預(yù)防HBV母嬰傳播中值得注意的幾個(gè)問題
HBsAg陽性母親的新生兒，出生后接受乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 和乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，HBV母嬰傳播阻斷失敗率為5%～10%。在這些阻斷失敗的嬰兒中，絕大多數(shù)是由于其母親分娩時(shí)血清HBV DNA水平高。因此，各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)均建議，對(duì)血清HBV DNA水平高的孕婦，在孕晚期給予口服抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播。
1.抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的孕婦血清HBV DNA閾值
由表1可見，各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)建議的抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的孕婦血清HBV DNA閾值均在106 IU/ml以上 (除AASLD指南為>2×105 IU/ml)，但AASLD指南特別指出，對(duì)血清HBV DNA載量≤2×105 IU/ml的孕婦，不建議用抗病毒藥物降低HBV母嬰傳播的危險(xiǎn)性。因此，我國(guó)指南將抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的閾值定為>2×106 IU/ml是正確的。但有專家認(rèn)為應(yīng)適當(dāng)放寬，并建議用較低的HBV DNA閾值。
一項(xiàng)回顧性研究納入869例HBsAg陽性母親的嬰兒，出生后接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，426例血清HBV DNA載量<106 IU/ml母親所生嬰兒均未發(fā)生HBV母嬰傳播。本研究室承擔(dān)的“十一五”重大專項(xiàng)阻斷HBV母嬰傳播課題組的前瞻性研究表明，1370例HBsAg陽性母親所生的嬰兒，出生后接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，779例血清HBV DNA載量<107 IU/ml母親所生嬰兒中，均未發(fā)生HBV母嬰傳播。上述研究說明，孕婦血清HBV DNA載量<106 IU/ml無需用抗病毒藥物預(yù)防，只需給其新生兒及時(shí)進(jìn)行HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，即可有效預(yù)防HBV母嬰傳播。因此，有專家“建議用較低的HBV DNA閾值”缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
2.抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的開始給藥時(shí)間
國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明，在妊娠晚期用抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的效果，與妊娠早期和中期應(yīng)用抗病毒藥物的效果無差異。一項(xiàng)前瞻性開放干預(yù)研究，共納入HBeAg陽性、HBV DNA載量>6 log10 拷貝/ml，ALT正常的孕婦673例，于孕期28周開始接受替比夫定(LdT， 257例) 或拉米夫定 (LAM， 53例) 至產(chǎn)后4周，或不治療 (對(duì)照組363例)，3組各分娩262、54和370例嬰兒。所有嬰兒出生后均接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫 (25例失訪)，分別有257、52和352例嬰兒隨防至52周，按PP (per-protocol) 分析，服藥組均未發(fā)生HBV母嬰傳播，分別為0/257和0/52，而對(duì)照組HBV母嬰傳播發(fā)生率為2.8% (10/352)。此外，Lai等報(bào)告，應(yīng)用LAM治療2周時(shí)，患者血清HBV DNA水平下降97%。Marcellin等，應(yīng)用替諾福韋酯 (TDF) 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者12周時(shí)，其HBV DNA下降4.5 log。 因此，各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)均建議于孕晚期應(yīng)用抗病毒藥預(yù)防HBV母嬰傳播是有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的，毋需提前 (表2)。
3.抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的停藥時(shí)間
關(guān)于抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的停藥時(shí)間，各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)(除NICE指南外)，均建議可在產(chǎn)后停藥。如中國(guó)、美國(guó)和歐洲指南均建議在產(chǎn)后或分娩時(shí)至產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)停藥;亞太指南建議在分娩時(shí)或產(chǎn)后4~12周停藥。英國(guó)NICE建議在產(chǎn)后4~12個(gè)月停藥 (表3)。為了提高母乳喂養(yǎng)，我國(guó)指南建議孕婦于分娩后停用抗病毒藥物是合理的。
國(guó)內(nèi)有專家認(rèn)為，應(yīng)延遲至產(chǎn)后1個(gè)月時(shí)停用抗病毒藥， 理由是：(1)分娩后母親體內(nèi)激素水平恢復(fù)正常及子宮內(nèi)膜的修復(fù)需要1個(gè)月左右的時(shí)間;(2)新生兒出生后雖然進(jìn)行了聯(lián)合免疫接種，但主動(dòng)免疫產(chǎn)生抗體的時(shí)間是1個(gè)月以后。
但此2點(diǎn)不是延長(zhǎng)孕婦抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的理由：(1)乙型肝炎抗病毒藥物對(duì)母親體內(nèi)激素水平恢復(fù)正常和子宮內(nèi)膜修復(fù)無作用;(2)嬰兒已出生，母親繼續(xù)服用抗病毒藥物對(duì)預(yù)防母嬰傳播無效;(3)嬰兒已接受HBIG和乙型肝炎疫苗，雖然生后半月內(nèi)尚未產(chǎn)生主動(dòng)免疫抗體，但因已注射HBIG，有被動(dòng)抗-HBs可預(yù)防HBV感染。
4.預(yù)防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇
各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)建議預(yù)防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇見表4。
我國(guó)乙型肝炎指南建議的抗病毒藥物選擇順序是：TDF、LdT和LAM。
但有專家認(rèn)為，LdT在中國(guó)上市時(shí)間長(zhǎng)，中國(guó)專家使用LdT進(jìn)行妊娠期抗病毒干預(yù)積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并且獲得了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù);TDF在國(guó)外應(yīng)用較廣泛，特別是在HIV陽性的孕婦中，有大量病例服用TDF的數(shù)據(jù)。但是，尚未有一個(gè)發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)支持TDF用于乙型肝炎母嬰阻斷。因此有專家建議選LdT。
TDF抗病毒力強(qiáng);耐藥發(fā)生率低;價(jià)格便宜 (2016年5月20日衛(wèi)生計(jì)生委宣布，TDF的價(jià)格由每月1470元降至490元，下降67%);在阻斷HIV母嬰傳播中有大量研究數(shù)據(jù);在阻斷HBV母嬰阻斷中也有較多的研究數(shù)據(jù)，而不是有專家認(rèn)為的“尚未有一個(gè)發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)支持TDF用于乙型肝炎母嬰阻斷”。因此，預(yù)防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇，應(yīng)根據(jù)我國(guó)乙型肝炎指南建議的順序，即TDF、LdT和LAM。
5.關(guān)于乙型肝炎疫苗接種途徑
全球應(yīng)用乙型肝炎疫苗已有34年歷史。我國(guó)于1986年正式批準(zhǔn)乙型肝炎血源疫苗，1998年批準(zhǔn)乙型肝炎酵母重組疫苗。我國(guó)使用乙型肝炎疫苗也達(dá)30余年，證明乙型肝炎疫苗安全有效。自1992年我國(guó)將乙型肝炎疫苗納入免疫規(guī)劃后，5歲以下兒童HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%，下降了96.7%。
但有專家提出，鑒于在國(guó)家“十一五”和“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病專項(xiàng)的示范基地醫(yī)院，采用不同的乙型肝炎疫苗接種途徑，包括皮下注射、皮內(nèi)注射和肌肉注射等，建議乙型肝炎疫苗皮下注射，認(rèn)為乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果。
乙型肝炎疫苗34年來的免疫實(shí)踐證明，肌肉注射優(yōu)于皮下注射和皮內(nèi)注射：(1)在乙型炎肝疫苗批準(zhǔn)前，已對(duì)注射途徑進(jìn)行了深入研究，大量研究表明，肌肉注射的效果優(yōu)于皮下注射;(2)乙型肝炎疫苗于1982年正式批準(zhǔn)，34年來一直是肌肉注射，未發(fā)現(xiàn)有任何問題，且效果顯著;(3)全世界乙型肝炎疫苗接種均為肌肉注射;(4)國(guó)內(nèi)外乙型肝炎疫苗說明書均規(guī)定為肌肉注射;(5)Plotkin等主編的《疫苗學(xué)》，是國(guó)際上公認(rèn)的疫苗學(xué)專著，至今已發(fā)行6版，該書指出，由于皮下注射或注射至深部脂肪組織，可使乙型肝炎疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性抗體水平下降;(6)至今尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明“乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果”。
摘自：臨床肝膽病雜志第32卷第12期
