唐紅教授團隊揭示HBV rt181T突變的新致病機制
在HBV已知耐藥位點中，rtA181T是阿德福韋酯、拉米夫定等核苷(酸)類似物共有的耐藥突變。四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心唐紅教授研究團隊近期在Scientific Report雜志上報道了一項關于比較HBV rt181T/sw172*截斷突變株和HBV rt181T/sw172L替換突變株生物學特性差異的研究，發(fā)現(xiàn)截短型HBsAg和替換型HBsAg對HBV的復制具有不同的調節(jié)作用。
慢性乙型肝炎治療的關鍵是抗病毒治療。但隨著核苷(酸)類似物抗病毒療程的延長，乙肝病毒(HBV)耐藥突變逐漸增多。HBV發(fā)生耐藥突變后不僅可使抗病毒藥物的療效降低，亦可引起病毒自身生物學特性發(fā)生變化并影響其致病性，有的耐藥突變株甚至有可能增加肝細胞肝癌(HCC)發(fā)生的風險。在HBV已知耐藥位點中，rtA181T是阿德福韋酯、拉米夫定等核苷(酸)類似物共有的耐藥突變，但到目前為止HBV rtA181T突變的生物學和臨床意義尚未完全闡明。
HBV rt A181T耐藥突變系聚合酶RT區(qū)181位編碼丙氨酸(A)的密碼子變?yōu)榫幋a蘇氨酸(T)的密碼子。目前臨床發(fā)現(xiàn)，該RT區(qū)有兩種核苷酸的突變模式可導致rtA181T變異(CTG GCN→CTG ACN和CTG GCN→ CTT ACN);但反映到重疊的S基因上，前者可引起S區(qū)172位編碼色氨酸(W)的密碼子變?yōu)榻K止密碼子(TGG CTC→TGA CTC)，而后者則可引起編碼色氨酸(W)的密碼子變?yōu)榫幋a亮氨酸(L)的密碼子(TGG CTC→TTA CTC)，從而導致sW172*或sW172L突變的產生。sW172*突變可導致HBsAg丟失大部分C-末端疏水區(qū)，產生C端截短體從而形成截短型HBsAg，而sW172L突變則產生全長的替換突變型HBsAg。
該研究利用HBV體外細胞復制體系和體內復制小鼠模型，通過構建攜帶HBsAg截短和替換突變的復制型HBV重組質粒，觀察HBsAg截短或替換突變對HBV轉錄復制的不同作用。
結果顯示，HBV rt181T/sw172*截短突變株和HBV rt181T/sw172L替換突變株在體外細胞模型中的復制水平較野生株均有輕微降低;但相對于HBV rt181T/sw172L替換突變株，HBV rt181T/sw172*截短突變株轉染的細胞上清中HBsAg和HBV DNA水平均明顯降低。
然而在體內動物實驗中，相對于野生型HBV和HBV rt181T/sw172L替換突變株，HBV rt181T/sw172*截短突變株轉染的小鼠肝組織內HBV DNA復制水平明顯增加且復制持續(xù)時間顯著延長，HBsAg和HBcAg在肝細胞內的蓄積或表達亦明顯增加;而HBV rt181T/sw172L替換突變株轉染的小鼠肝組織內HBV DNA復制水平較野生株無明顯改變，HBsAg和HBcAg在肝細胞內表達亦無明顯增加。
該研究結果揭示了HBV rt181T/sw172突變株表達的截短型HBsAg和替換型HBsAg對HBV生物學特性改變具有不同的調節(jié)作用，即截短型HBsAg可增強HBV復制并在肝細胞內明顯蓄積，而替換型HBsAg則不具有該作用。因HBV rt181T/sw172*和HBV rt181T/sw172L突變株生物學特性存在較大差異，因此對于臨床報告的HBV rt181T耐藥突變有必要進一步區(qū)分是表達截斷型HBsAg還是替換型HBsAg。由于HBV rtAl81T突變所產生的HBsAg截短蛋白在改變HBV生物學特性和致病性中可能扮演重要角色，進一步闡明HBV rtAl81T/sWl72*耐藥突變株在增強基因轉錄復制中的確切分子機制，將有助于闡明耐藥突變株致病機制的變化，對臨床HBV相關疾病的防治工作無疑具有重要的理論和實際意義。
團隊介紹：
唐紅教授系國家杰出青年基金獲得者，博士生導師，現(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心主任，生物治療國家重點實驗室感染性疾病研究室主任，中華醫(yī)學會感染病學分會副主任委員，中華醫(yī)學會肝病學分會常委，四川省醫(yī)學會感染病專委會主任委員，四川省醫(yī)學會肝病專委會候任主任委員。
唐紅教授研究團隊長期從事肝炎病毒分子生物學、病毒性肝炎及相關肝病的分子致病機理和臨床優(yōu)化治療研究工作，研究領域主要涉及宿主轉錄因子對HBV基因組轉錄與復制的調控;建立了一個新的HBV復制體系，從肝富集轉錄因子調控肝特異性轉錄復制這一新的角度闡明了HBV的嗜肝機理;對HBV轉錄與復制調控在HBV 變異株產生中的作用和機理及在重癥乙肝發(fā)生中的作用、HBx在HBV轉錄與復制中的作用及分子機理、核苷(酸)類似物和干擾素抗HBV作用和耐藥機理、慢性乙肝抗病毒優(yōu)化治療策略等，也進行了一系列具有創(chuàng)新性的研究工作。
研究團隊先后承擔了包括國家杰出青年科學基金、“863”課題、“973”分課題、““十一五“和”十二五“傳染病重大專項課題和國家自然科學基金課題在內的課題二十余項，抗感染藥物多中心臨床研究課題三十余項。發(fā)表論文及綜述二百余篇，其中SCI論文一百余篇。曾先后獲四川省科技進步一、二、三等獎各1項，中華醫(yī)學科技獎三等獎1項。
