述評(píng)|直接抗病毒藥物時(shí)代HBV/HCV重疊感染的治療
進(jìn)入DAA抗HCV治療的時(shí)代后，陸續(xù)觀察到HBV再激活的發(fā)生，相比IFN治療時(shí)期，HBV再激活發(fā)生得更早、更嚴(yán)重，甚至有HBV再激活相關(guān)的死亡病例及肝移植病例的報(bào)道。因此，全世界各大肝病學(xué)會(huì)都高度重視DAA時(shí)代HBV再激活的發(fā)生，此類藥物的說明書也新增了黑框藥物用藥安全警示，警示患者在接受DAA抗HCV治療前，必須篩查HBV感染標(biāo)志物，并在開始DAA抗HCV治療前、治療中及治療后，密切檢測(cè)HBV再激活的發(fā)生，并且在必要時(shí)，及時(shí)開始啟動(dòng)抗HBV治療。
全世界目前有1.6億HBV慢性感染者和1.3～1.7億HCV慢性感染者，其中我國的HBV和HCV感染率分別約為10%和2.2%，是HBV和HCV慢性感染的高流行地區(qū)。由于HBV和HCV具有相同的傳播途徑，同二者單一感染相比，HBV/HCV重疊感染與更為嚴(yán)重的肝病以及更高肝癌發(fā)生率相關(guān)。
自2011年第一代直接抗HCV口服藥物問世以來，抗HCV治療逐漸從IFN為基礎(chǔ)的方案轉(zhuǎn)向全口服藥物治療。同時(shí)，也正是因?yàn)槿诜幬锔咝Ш脱杆俚目共《咀饔?，在直接抗病毒藥物（DAA）時(shí)代，HBV/HCV重疊慢性感染者這一特殊人群的治療安全性和注意事項(xiàng)需要重新評(píng)估。目前已報(bào)道的HBV/HCV重疊感染率為0.7%～16%，因地域、受試人群、研究設(shè)計(jì)以及對(duì)于HBV/HCV重疊感染的定義不同而異。中國慢性丙型肝炎（CHC）患者中HBV合并感染率為8.4%。同時(shí)，因?yàn)殡[匿性HBV感染（HBsAg陰性，HBV DNA陽性）的存在，依據(jù)目前的研究報(bào)道，CHC合并OBI感染的幾率為11.9%～44.4%。
在DAA時(shí)代，HBV/HCV重疊感染者在接受抗HCV的過程中，要謹(jǐn)防HBV再激活的發(fā)生，重點(diǎn)有3個(gè)環(huán)節(jié)：DAA抗HCV治療前的篩查、 DAA治療后及停藥后的隨訪、及時(shí)評(píng)估是否啟動(dòng)抗HBV治療。亞太、美國和歐洲的指南，以及FDA達(dá)成共識(shí)，即在丙型肝炎患者接受DAA治療前，需篩查HBV 感染標(biāo)志物，但是否將HBV DNA列入基線篩查項(xiàng)目，仍存在爭(zhēng)議。
筆者團(tuán)隊(duì)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，一部分CHC患者的基線HBV DNA為檢測(cè)限以下或者低水平復(fù)制，在接受DAA抗HCV的過程中仍然出現(xiàn)了HBV再激活相關(guān)的肝炎活動(dòng)；提示合并顯性或隱性HBV感染的丙型肝炎患者基線HBV DNA與DAA抗HCV治療過程中是否發(fā)生HBV再激活不相關(guān)。因此，是否全面篩查擬接受DAA治療的CHC患者的基線HBV DNA還值得商榷。尤其是在HBV感染高發(fā)地區(qū)，我國約有1～3千萬的CHC患者，其中4%~8%為HBsAg陽性，80%為抗-HBc陽性，全面篩查的費(fèi)用亦是需要考慮的因素之一。
目前，所有已報(bào)道的現(xiàn)癥HBV感染均為HBeAg陰性，且絕大多數(shù)基線HBV DNA為檢測(cè)限以下或低水平復(fù)制，若HBV DNA＞2000 IU/ml，即啟動(dòng)抗HBV指征，可以避免一部分HBV再激活的發(fā)生。依據(jù)FDA匯總的HBV再激活的29個(gè)病例中，16例基線HBV DNA為檢測(cè)限以下，44%(7/16)在DAA抗HCV后才啟動(dòng)了延遲的抗HBV治療，其中1例死亡。為了規(guī)避這種情況下HBV再激活的發(fā)生，是否可參照接受化療的腫瘤合并HBV的患者，提前抗HBV治療是否優(yōu)于延遲抗HBV治療，仍需要設(shè)計(jì)良好的、大型的、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究。
2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的新的CHB診療指南指出，接受直接抗HCV口服藥物治療的HBV/HCV雙重感染的患者存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，若患者在基線時(shí)已經(jīng)符合開始進(jìn)行抗HBV治療的標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)烈建議在開始DAA抗HCV治療的同時(shí)接受抗HBV治療；反之，患者仍需考慮同時(shí)接受預(yù)防性的抗HBV治療直至停藥后12周；對(duì)于接受DAA抗HCV治療的HBsAg陰性、抗-HBc陽性的乙型肝炎患者，強(qiáng)烈建議需密切監(jiān)測(cè)HBV再激活的發(fā)生。
目前世界三大肝病學(xué)會(huì)制定的病毒性肝炎指南對(duì)于HBV/HCV重疊感染者的篩查、隨訪和治療意見詳見下表。
2015年亞太肝病學(xué)會(huì)的乙型肝炎診療更新指南指出，HBV/HCV重疊感染的患者在開始抗病毒治療前需評(píng)估每一位患者體內(nèi)是哪一種病毒占優(yōu)勢(shì)，從而制訂治療策略；HBV/HCV重疊感染并且HCV RNA陽性患者的治療策略，可以選擇與HCV 單一感染的治療策略一致。
2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎指南和2016年亞太肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎指南指出，HBV/HCV重疊感染者開始抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)，與單一HBV或HCV感染的抗病毒標(biāo)準(zhǔn)相同；在接受抗HCV治療之前、治療期間以及治療之后，任何時(shí)候觀察到HBV DNA 的升高，則必須同時(shí)啟動(dòng)抗HBV治療。
美國在線丙型肝炎指南明確指出，所有接受DAA治療的患者在治療前都必須評(píng)估HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，并且對(duì)于HBsAg陽性的患者，在開始DAA治療前必須檢測(cè)HBV DNA水平，在DAA治療前或治療過程中，若達(dá)到抗HBV 治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)同時(shí)啟動(dòng)抗HBV治療；若患者HBV DNA處于低水平或檢測(cè)限以下，隨訪檢測(cè)HBV再激活的時(shí)間間隔為4周；對(duì)于單一抗-HBc陽性（或合并抗-HBs陽性）丙型肝炎患者在接受DAA治療的過程中如何監(jiān)測(cè)，目前尚沒有明確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。但是，在DAA抗HCV治療過程中及治療后，出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)警惕HBV再激活的發(fā)生。
摘自：臨床肝膽病雜志第33卷第6期
