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重視 HBsAg 突變隱患 應對乙肝防治新挑戰(zhàn)

乙肝是危害人類健康的全球性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，據(jù)估計全球有 20 億人感染過乙肝病毒（HBV）；2.57 億人是慢性 HBV 攜帶者，其中 75% 的慢性病例來自亞洲。2015 年，乙肝導致全球 88.7 萬人死亡，其中大多數(shù)死于乙肝并發(fā)癥（包括肝硬化和肝細胞癌）。

HBV 感染檢測常用的血清學標志物包括表面抗原（HBsAg）及其抗體（抗 HBs）、e 抗原（HBeAg）及其抗體（抗 HBe）、核心抗體（抗 HBc）等。其中，HBsAg 是感染后先出現(xiàn)的血清學標志物，預示價值高，是目前臨床上應用多的 HBV 感染血清標志物，也是 WHO 公認的判斷 HBV 感染的關鍵指標。然而，由于 HBV 病毒的復制特點，以及乙肝疫苗、抗病毒治療的廣泛應用，HBsAg 突變率高發(fā)為乙肝的檢測與防治帶來了新的挑戰(zhàn)。

近日，“HBsAg 突變全球多中心研究解讀媒體會”在滬舉行，國立臺灣大學醫(yī)學院高嘉宏教授、中國國家衛(wèi)計委臨床檢驗中心王露楠教授探討了 HBsAg 突變對臨床及實驗室檢測帶來的挑戰(zhàn)和影響，HBsAg 突變全球多中心研究負責人、羅氏診斷全球醫(yī)學科學事務部 Mikael Gencay 博士則分享了該研究成果。

精準有效的檢測對乙肝的篩查及治療過程中的療效判斷、停藥時機把握、預后監(jiān)測和隨訪都發(fā)揮著重要指導作用。隨著抗病毒藥物療效與乙肝病毒及其血清標志物水平之間關系的相關研究不斷深入，HBsAg 定量檢測的臨床意義日益受到重視。

在乙肝病毒的復制過程中，病毒 DNA 進入宿主細胞核，在 DNA 聚合酶的作用下，兩條鏈的缺口均被補齊，形成超螺旋共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA），cccDNA 是 HBV 復制的初始模板。血清內 HBsAg 的水平與 cccDNA 水平有一定相關性，HBsAg 水平的下降不僅反映了 cccDNA 轉錄或 mRNA 轉譯的減少，同時也預示著宿主對 HBV 復制實現(xiàn)了免疫控制。因此，HBsAg 水平是抗病毒治療成功的早期指標，其下降速度和幅度可預測治療的長期療效。

研究數(shù)據(jù)顯示，對于低水平 HBV DNA（＜2,000 IU/mL）的患者而言，HBsAg 水平是一個重要風險因素。當患者 HBsAg 水平小于 1,000 IU/mL，每年罹患肝癌的風險為 0.06% 左右；而當 HBsAg 水平超過 1,000 IU/mL 時，罹患風險提高了 5 倍，增至 0.33%。

盡管 HBsAg 具有重要臨床價值，但在實際應用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。由于 HBV 復制周期快且聚合酶易錯配，在內源性（宿主免疫清除）和外源性（疫苗和抗病毒藥物）的選擇性壓力作用下，容易選擇出逃避突變株。因選擇性及天然產生的、或經(jīng)治療誘導的前 S/S 基因組區(qū)域突變在慢性 HBV 感染患者中非常常見。HBsAg 突變會導致患者 HBsAg 檢測結果為陰性，但其血清和 / 或肝臟中仍存在 HBV DNA，這種情況稱為隱匿性 HBV感染（OBI）。

高嘉宏教授（國立臺灣大學醫(yī)學院）指出：“OBI 患者如果作為獻血者或肝移植供體，將會對輸血和手術安全構成重大隱患。同時，HBsAg 突變會加速隱匿性乙型肝炎向肝硬化、肝癌進展，并引發(fā)免疫抑制后的 HBV 再激活，導致檢測試劑漏檢、疫苗保護失敗、抗病毒治療失敗等，對疾病進展和療效判斷造成嚴重影響。因此，臨床需要更精準的檢測，盡早發(fā)現(xiàn)這類患者。”

王露楠教授（中國國家衛(wèi)計委臨床檢驗中心）分享了一項針對中國獻血者隱匿性乙肝 S 基因相關突變的血清學特征研究。該研究共分析了 998 份 HBsAg-/HBV DNA+ 樣本，結果顯示：70.3% 的樣本 HBV DNA 定量結果小于 20 IU/mL，僅有 2.4% 的樣本 HBV DNA 定量值大于 200IU/mL；這些樣本中常見的血清學模式是抗 HBc、抗 HBe 同時陽性和單獨抗 HBc 陽性；OBI 樣本中常見的基因型為 B 和 C；有 92.24% 的 OBI 樣本發(fā)生了突變，高于 HBsAg 陽性菌株發(fā)生突變的情況。

王露楠教授表示：“OBI 的發(fā)生與 S 基因突變有關，且 OBI 患者的突變率更高，這對實驗室檢測能力提出了新的挑戰(zhàn)。血清學檢測試劑的設計不僅要滿足靈敏度和特異性，還要具備 HBsAg 突變檢測的能力，將漏檢的可能性降到低。傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）的突變檢測能力有待提高。目前結果顯示電化學發(fā)光法（ECL）具有優(yōu)異的 HBsAg 突變檢出能力。”

會上，Mikael Gencay 博士介紹了 HBsAg 突變全球多中心研究的背景和成果。該研究次采用真實臨床患者樣本，排除以往使用實驗室制備的“重組”HBsAg 蛋白可能存在的潛在偏倚，納入 1,553 例來自非洲、亞洲、歐洲、美洲、拉丁美洲、中東等全球不同流行地區(qū)，且涵蓋各種重要基因型的 HBV 感染患者樣本，包括來自中國的 407 例 HBV 感染患者樣本。

研究發(fā)現(xiàn)，超過 70% 的樣本發(fā)生了 HBsAg 突變，且全球范圍內不同流行地區(qū)及不同基因型中總體突變率無顯著差異。其中，大部分中國患者樣本為基因型 C，而多位點突變頻率在基因型 C 感染的人群中更高。在中國樣本中還發(fā)現(xiàn)了 136 種特有的突變（全球共 345 種突變），10 余種新的突變體（全球共 62 種）；在超過 30% 的中國患者樣本中發(fā)現(xiàn)了 47 種位于“a”決定簇區(qū)域的特有突變，這是對于診斷及臨床都非常重要的區(qū)域，可能與宿主免疫反應差有關，也可導致慢性 HBV 感染，還可導致假陰性診斷結果。除此之外，與 G145R 突變相關的疫苗及診斷逃逸在中國樣本中的發(fā)生比例更高，為 4%，而全球比例為 2%。

研究還對四種 HBsAg 商業(yè)試劑（包括羅氏診斷 Elecsys HBsAg II 免疫檢測、兩種基于磁珠顆粒的 HBsAg 免疫檢測以及 HBsAgELISA 檢測）進行了性能比較分析。Elecsys HBsAg II 的靈敏度高，達到 99.94%，并成功識別出研究中所有（含突變體）的真實臨床患者樣本，證實了 HBsAg 突變對該試劑的檢測性能沒有影響。Mikael Gencay 博士表示：“研究證明，HBsAg 突變在 HBV 感染患者中非常常見且具有較高的發(fā)生率——比之前所報道的數(shù)據(jù)高出 3 倍。對于存在大量 HBsAg 突變患者的情況，使用 Elecsys HBsAg II 免疫檢測對患者進行管理是非常安全、可靠的。”

Elecsys HBsAg II 定性和定量檢測試劑均采用獨特的抗原抗體反應體系設計，并使用 3 種單克隆抗體和 1 種多克隆抗體的組合，能夠檢測到目前所有已知的 HBV 血清型，并有利于提高 HBsAg 突變的檢出能力，對HBV 感染的篩查、診斷和監(jiān)測具有重要價值。