9月23日，F(xiàn)DA批準Nivolumab（納武單抗，以下簡稱O藥）用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者，這標志著肝癌治療正式進入免疫時代。O藥是個也是目前一個獲FDA批準的用于肝癌的免疫藥物，而肝癌發(fā)病人數(shù)預計在未來幾十年還會有所增加，免疫治療無疑將在肝癌治療領域掀起一場新的風暴。
回顧免疫抑制劑在肝癌的發(fā)展歷程，Checkmate-040試驗起到了關鍵性作用。這是一項O藥單臂治療晚期肝細胞癌的I/II期劑量遞增及擴展臨床試驗，用于評價O藥的有效性和安全性：入組患者262名（劑量遞增期48名，劑量擴展期214名），不排除慢性病毒性肝炎患者，既往進行過索拉非尼治療。
在劑量遞增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO藥治療；在劑量擴展期研究中，給予每2周一次3mg/kgO藥治療。劑量遞增期研究的主要終點為安全性和耐受性，劑量擴展期研究的主要終點為ORR。結(jié)果表明，O藥安全性可控，耐受性可接受。選擇O藥3mg/kg作為劑量擴展研究，在劑量遞增期ORR為15%，在劑量擴展期ORR為20%。
需要強調(diào)的是，試驗結(jié)果表明O藥對于乙肝病毒陽性患者仍然有效。這是次公布病毒攜帶者接受免疫療法的數(shù)據(jù)，由于病毒和免疫系統(tǒng)之間的關系比較復雜，科學家擔心免疫療法會在肝炎病毒攜帶者身上引起意料之外的副作用，比如過度的免疫反應或者病毒爆發(fā)等，以往所有的PD-1免疫療法試驗都拒絕接受攜帶肝炎病毒的患者。
ASCO-GI大會更新的Checkmate-040 I/II期劑量遞增研究（n=214）結(jié)果顯示，無論是一線給藥（n=145），還是二線給藥（n=69），均可獲得大約20%的應答率（一線23%，二線21%），應答持續(xù)期9.9個月，9個月的生存率為74%。
在ASCO2017年會上Checkmate-040研究的數(shù)據(jù)被公布：隨訪時間12.9個月，沒有使用過索拉菲尼的患者一線使用O藥的12個月生存比率達到73%，使用過索拉菲尼的患者12個月總生存期比率達到58%~60%，結(jié)果讓人驚喜，而且臨床研究尚未結(jié)束，這意味著將有更長的生存期數(shù)據(jù)隨訪。
O藥的獲批基于CheckMate-040實驗，截止目前的隨訪結(jié)果如下：I期試驗并未達到大耐受劑量；II期試驗患者的ORR為16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者為17個月，索拉非尼經(jīng)治患者為19個月，DCR達到68%。II期試驗中索拉非尼經(jīng)治患者的中位OS還未達到，12個月OS率為60%，18個月OS率為44%；索拉非尼初治患者12個月OS率為73%，18個月OS率為57%。I期試驗中已有37例患者超過15個月；II期試驗中，對于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和經(jīng)治的ORR相近（21%vs15.5%）；不同病因和腫瘤PD-L1表達情況的患者均對治療產(chǎn)生了反應。安全性方面，O藥治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗中，3~4級不良反應僅為23.5%。常見的3~4級治療相關不良事件為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，無臨床表現(xiàn)?？偠灾?，晚期肝癌使用O藥療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也有保證。
值得關注的細節(jié)是：第一，在此次研究中，包括中國人在內(nèi)的亞洲患者占到近50%的比例，實驗結(jié)果顯示國內(nèi)患者和全球患者的治療效果無差別，這對國內(nèi)廣大病友而言是利好消息。第二，無論患者是否伴有丙肝、乙肝病毒感染，均能從O藥中獲益。第三，不同PD-L1表達狀態(tài)的患者都能從O藥中獲益。
目前，O藥對比索拉菲尼的大型III期臨床試驗Checkmate-459研究還在進行當中，入組726名患者，預計初步完成時間為2018年10月。Nivolumab的獲批開啟了肝癌免疫治療的新時代。Checkmate-459研究有可能得出O藥比索拉非尼更具生存優(yōu)勢的結(jié)果，并挑戰(zhàn)索拉菲尼一線治療地位。展望未來，免疫治療與化療、放療、靶向藥物的聯(lián)合為肝癌的治療提供了更多更好的可能性。
閩公網(wǎng)安備 35092602000113號