----“登峰計(jì)劃”設(shè)計(jì)師吳文強(qiáng)博士談研發(fā)歷程
第一章 新的目標(biāo)
廣生堂創(chuàng)新藥研發(fā)的歷程開始于2015年，回首彼時(shí)光景，乙肝治療領(lǐng)域的專家們剛剛提出了功能性（臨床）治愈的概念和目標(biāo)，但業(yè)內(nèi)對如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)卻毫無頭緒。盡管海外的研究如火如荼，成果顯著，但作為“乙肝大國”的中國，基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)都相對滯后。
中國人為何不能自己解決自己的問題？面對高昂的進(jìn)口藥和廣大用不起乙肝藥物的中國患者，讓一直素有“讓每一個(gè)中國乙肝患者都用得起抗乙肝病毒藥物”“守護(hù)人類肝臟健康”情懷的廣生堂人這次不再選擇沉默。中國擁有全世界最好經(jīng)驗(yàn)最豐富的乙肝領(lǐng)域?qū)＜液蛨F(tuán)隊(duì)，最大的病人隊(duì)列，中國人應(yīng)當(dāng)有能力打破國外技術(shù)壟斷，設(shè)計(jì)中國人自己的乙肝治愈方案。這或許就是時(shí)代賦予我們的新的使命和責(zé)任。
于是，自2015年下半年起，廣生堂啟動(dòng)了一系列的開發(fā)計(jì)劃，首先是團(tuán)隊(duì)花了半年多時(shí)間遍訪中國乙肝領(lǐng)域頂級專家、院士、學(xué)者，深入溝通探討，了解海內(nèi)外最新科研信息與臨床需求，集思廣益，在反復(fù)論證基礎(chǔ)上終于設(shè)計(jì)出自己的乙肝治愈路線圖，被企業(yè)命名為乙肝“登峰計(jì)劃”，意為攻克乙肝世界性醫(yī)學(xué)難題的高峰。而在當(dāng)時(shí)，全球范圍內(nèi)并無任何藥企及研究機(jī)構(gòu)明確提出自己的藥物聯(lián)用策略，海外大藥企往往處于一種“廣撒網(wǎng)多捕魚”的狀態(tài)，開發(fā)并沒有明顯針對性。國內(nèi)藥企多呈觀望態(tài)度，或就自己有把握的單藥做少量布局，顯得有些混亂和不成體系。而“登峰計(jì)劃”自設(shè)計(jì)之初就已經(jīng)擁有清晰完整的設(shè)計(jì)思路，提出明確的藥物聯(lián)用組合方案，即“以逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為基礎(chǔ)、以cccDNA抑制為核心，以表面抗原抑制為根本，多靶點(diǎn)聯(lián)合，臨床治愈乙肝”的方略。有思路有內(nèi)容，這與其他企業(yè)形成鮮明的對比，且提出很早，早于2017年AASLD提出的乙肝治愈共識(shí)聲明，卻與共識(shí)精神不謀而合，充分體現(xiàn)了廣生堂人的科學(xué)遠(yuǎn)見、智慧和自信。
有了好思路，還要有強(qiáng)有力的開發(fā)者，于是廣生堂選擇了與全球知名的藥明康德合作，由藥明康德為廣生堂定制我們所需要的靶點(diǎn)藥物，把夢想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。事實(shí)證明我們的選擇是正確的，藥明康德用3.5年的時(shí)間為廣生堂打造出了令人滿意的PCC化合物，即我們后來所知曉的GST-HG141（乙肝核心蛋白抑制劑）、GST-HG131、GST-HG121（乙肝表面抗原抑制劑）三個(gè)化合物。
因此“登峰計(jì)劃”的提出與付諸實(shí)施實(shí)際上融合了全中國頂尖臨床研究者和藥物開發(fā)者的智慧結(jié)晶，生來就擁有優(yōu)良的科學(xué)基因。
其后四年來的新藥研發(fā)歷程雖然遍布艱辛曲折，但我們始終沒有動(dòng)搖過，放棄過，而是咬緊牙關(guān)攻堅(jiān)克難。況且這期間還得到了莊輝院士及團(tuán)隊(duì)、陳成偉教授、侯金林教授、任紅教授、?？∑娼淌?、王貴強(qiáng)教授等眾多中國頂尖臨床專家的支持、指導(dǎo)和幫助，更堅(jiān)定了我們推進(jìn)“登峰計(jì)劃”的信心和決心。
四年間，我們經(jīng)歷過成功的欣喜，也遍嘗失敗的痛苦，有同仁離開，有同仁加入，但“計(jì)劃”從未中斷，縱有千言萬語，卻出于研究信息保密的考量不能對外過多透露和解釋，因此也背上外界很多的誤解、質(zhì)疑甚至造謠中傷。因此，在GST-HG131的IND申請受理之際，我們覺得現(xiàn)在是適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)向一直關(guān)注廣生堂，關(guān)注我們新藥研發(fā)進(jìn)程，關(guān)注“登峰計(jì)劃”的朋友們、同仁們分享一些研究的設(shè)計(jì)思路和進(jìn)展。
?！暗欠逵?jì)劃”好運(yùn)，祝乙肝臨床治愈的目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)！
第二章 登峰計(jì)劃
“登峰計(jì)劃”設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)是如何找到切實(shí)有效的、符合中國國情的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的組合策略。首先，策略應(yīng)當(dāng)簡短而有效，避免冗長的藥物開發(fā)周期，應(yīng)使患者盡快用上有效的治療藥物；其次，以最精簡的藥物組合覆蓋最多的靶點(diǎn)，并具有科學(xué)性，靶點(diǎn)間能形成協(xié)同增效作用，同時(shí)應(yīng)避免繁復(fù)的用藥流程；第三，藥物的使用成本應(yīng)當(dāng)是適宜的，應(yīng)當(dāng)符合中國國情與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，顧及藥物的可及性，使病人通過最少的花費(fèi)獲得最大的臨床獲益，降低病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)是符合病人用藥習(xí)慣的，少痛苦的，高順應(yīng)性的，最理想的是全口服方案；第四，藥物應(yīng)當(dāng)是有顯著效果的，見效迅速的，優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的，可達(dá)成乙肝臨床治愈目標(biāo)的，如果不能達(dá)到這一目標(biāo)，開發(fā)也是失敗的。
總結(jié)起來也就是“快而簡、科學(xué)有效、口服經(jīng)濟(jì)”。
因此，我們在進(jìn)行靶點(diǎn)的組合設(shè)計(jì)時(shí)，首要任務(wù)就必須先甄別出哪些才是對實(shí)現(xiàn)乙肝治愈最關(guān)鍵的靶點(diǎn)，哪些是可有可無的靶點(diǎn)，哪些是無效或錯(cuò)誤的靶點(diǎn)。判斷出怎樣的組合就足以達(dá)成乙肝治愈目標(biāo)而不過度或不足，又要足夠安全，足夠經(jīng)濟(jì)合理。
在當(dāng)時(shí)，隨著基礎(chǔ)研究的長足進(jìn)展，大量研究成果對于乙肝病毒活動(dòng)規(guī)律進(jìn)行了更加清晰明確的揭示，實(shí)際上很多重要理論就是在過去5年中被提出的，也有很多的治療靶點(diǎn)和治療手段被發(fā)現(xiàn)并提及，而大藥廠和研發(fā)機(jī)構(gòu)也早已行動(dòng)起來，針對這些理論進(jìn)行了大量的藥物設(shè)計(jì)，有一些已經(jīng)有了在研藥物，而有一些方面仍束手無策。無論如何，當(dāng)初這一“基礎(chǔ)研究爆發(fā)”的時(shí)期給我們的“登峰計(jì)劃”設(shè)計(jì)提供了豐富的素材和靈感，似乎也提供了大量的可選項(xiàng)。但事實(shí)上，一開始我們就意識(shí)到設(shè)計(jì)可能會(huì)更加困難，而不是更加容易，這就好比提供了一桌子的食材，你只能選擇盡可能少的原料，卻要正確做出一道能讓所有評委滿意的美味可口的菜。
正如我們所預(yù)料的，初期的資料調(diào)研和專家走訪進(jìn)行的并不順利，信息不是太少了，而是太多了，且各路信息匯總分析后得到的結(jié)果混亂不堪，各種觀點(diǎn)似乎都能找到理論依據(jù)，專家意見也是莫衷一是，分成了很多學(xué)術(shù)流派。我們不是變得更清晰了，而是變得更困惑了。這也體現(xiàn)了科學(xué)問題的復(fù)雜性，乙肝比我們原本想象的更難對付。但真相往往就隱藏在紛繁復(fù)雜的線索中，正如同一群人在黑暗中摸象，有的摸到腿，有的摸到鼻子......每一個(gè)特征都帶有一部分真相，又帶有片面性?；蛟S我們只有將所有破碎的“片面真相”重新拼湊起來，才能還原出乙肝病毒感染的完整真相，才能找到對付乙肝病毒最有效的武器。
全面信息收集后的一段時(shí)間，我們就是埋頭在做“拼圖”的工作以及大量的調(diào)研，靠自己的智慧去用心甄別每一塊拼圖，用排除法縮小范圍，剔除錯(cuò)誤信息，之后終于找到了有望實(shí)現(xiàn)功能性治愈的少數(shù)幾條路徑，其中最有希望的就是在以核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑控制病毒載量的基礎(chǔ)上，配合能夠觸及或間接干擾cccDNA形成的藥物，削減病毒池儲(chǔ)備，最后再配合使用具有主動(dòng)降低HBsAg功能的抑制劑，解除免疫系統(tǒng)的耗竭狀態(tài)，就有可能再次重啟患者對HBV的免疫監(jiān)視，此時(shí)就可以停藥了，功能性治愈即達(dá)成。
思路成形了，靶點(diǎn)有了，對藥物卻毫無頭緒，于是我們找到了藥明康德，告知了我方的訴求。藥明康德迅速行動(dòng)，很快就從大量的化合物信息中篩選到了方向，于是正式開啟了“登峰計(jì)劃”。
| 大事記：
2015年廣生堂遍訪專家，反復(fù)論證，確定乙肝功能性治愈“登峰計(jì)劃”； 2016年2月，廣生堂攜手藥明康德，打造乙肝功能性治愈藥物，標(biāo)志著“登峰計(jì)劃”正式起航； 2016年9月，廣生堂“登峰計(jì)劃”布局完畢，所有藥物均進(jìn)入研發(fā)階段，進(jìn)展良好； 2017年2月，廣生堂與藥明康德簽訂攻克乙肝功能性治愈“登峰戰(zhàn)略計(jì)劃”； 2017年6月，廣生堂TDF乙肝適應(yīng)癥全國首仿藥物“福甘定”上市； 2019年11月5日，GST-HG141項(xiàng)目獲得《臨床試驗(yàn)通知書》； 2019年12月10日，GST-HG131項(xiàng)目IND申請正式受理； |
在2015年還未有能夠直接針對cccDNA的藥物，但我們在文獻(xiàn)調(diào)研時(shí)發(fā)現(xiàn)子代病毒的核衣殼組裝高度依賴于HBV-DNA病毒核心，需要錨定在核酸的特定位點(diǎn)上啟動(dòng)自發(fā)組裝過程，一旦受到干擾使組裝過程出錯(cuò)，那么會(huì)嚴(yán)重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這一類的化合物當(dāng)時(shí)被稱為病毒核衣殼組裝抑制劑。
但這也帶給我們更多的聯(lián)想，使用NAs后可以快速降低病毒載量，這只是數(shù)量上的降低，并不會(huì)抑制子代HBV的正?；钚?，一旦停藥會(huì)快速反彈。而核心蛋白的組裝行為和結(jié)構(gòu)改變會(huì)對子代HBV的活性和侵染能力造成嚴(yán)重影響，使原本頑強(qiáng)的HBV變得脆弱。那么只要盯緊C蛋白在HBV生命周期中的作用就會(huì)發(fā)現(xiàn)C蛋白在子代HBV的活動(dòng)中只進(jìn)行了2次“重大活動(dòng)”，一次是子代病毒的組裝過程，另一次是在侵染后肝細(xì)胞核膜上的脫殼過程，不正常的病毒包裝是導(dǎo)致病毒毒力下降的關(guān)鍵原因。恰恰rcDNA必須在脫殼注入細(xì)胞核后才能轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>cccDNA，因此核衣殼組裝抑制劑可能并不僅僅影響組裝這么簡單。
察覺到核心蛋白抑制劑可能的重大作用，因此定制一個(gè)核心蛋白抑制劑就成為了“登峰計(jì)劃”的一個(gè)關(guān)鍵組件，這就是后來的GST-HG141項(xiàng)目。
也許項(xiàng)目啟動(dòng)之初我們并沒有完全弄清核心蛋白抑制劑的作用，只是憑著一種直覺來立項(xiàng)。但后來的研發(fā)過程中，我們不斷得到來自外部的新的研究信息和來自我們內(nèi)部的測試結(jié)果，證實(shí)了該類抑制劑確實(shí)具有削減cccDNA的作用，直觀的，我們可以發(fā)現(xiàn)HBeAg快速下降了。
而細(xì)分該類抑制劑實(shí)際上又包含了兩種MOA，一種是誘導(dǎo)異常核心結(jié)構(gòu)的形成（II類MOA），另一種是誘導(dǎo)空的但形態(tài)完整的缺乏基因組材料的病毒衣殼的形成（I類MOA），這使得這類新型Cp抑制劑除具有抑制病毒成熟組裝的作用外，還具有抑制HBV病毒在肝細(xì)胞核上脫殼的能力，從而阻止rc-DNA向cccDNA的轉(zhuǎn)變，干擾cccDNA庫的建立，直接抑制病毒復(fù)制。后者的機(jī)制顯然更好，更有效。GST-HG141的機(jī)制正是屬于后者。
在GST-HG141開發(fā)期間，Arbutus、Assembly Biosciences、Johnson & Johnson等公司也不斷傳出好的研究結(jié)果，隨時(shí)間推進(jìn)，越來越多的海內(nèi)外公司投入到Cp抑制劑研究中，使得這一領(lǐng)域的競爭異常激烈。顯然，大家都意識(shí)到了Cp抑制劑在乙肝功能性治愈中的重要作用，是兵家必爭之地。這對我們是一種鼓舞，證明此研究方向的正確性，同時(shí)也是我們感受到了巨大的競爭壓力。
因此，在后續(xù)的開發(fā)中我們做了大量SAR研究，不斷優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，不斷提高化合物活性，跟當(dāng)下最好的那些化合物做頭對頭研究，最后才有了GST-HG141化合物，目前已獲準(zhǔn)臨床。應(yīng)該說GST-HG141在各個(gè)方面的特性都不遜于目前已公布的最好的Cp抑制劑，限于篇幅和保密原因，此處不做過多細(xì)節(jié)贅述。
期待乙肝核心蛋白抑制劑GST-HG141在未來“登峰計(jì)劃”中的表現(xiàn)。
第四章 乙肝表面抗原抑制劑與GST-HG131、GST-HG121
在很長的一段時(shí)間里，臨床專家們對乙肝HBsAg到底是乙肝感染的一種結(jié)果還是一種原因爭論不休，時(shí)至今日也未能達(dá)成共識(shí)。如果是一種結(jié)果，那么費(fèi)盡心機(jī)去降低HBsAg就沒有意義，將病毒控制好，HBsAg應(yīng)該會(huì)自然下降，但事實(shí)上，盡管應(yīng)用NAs可以將HBV壓制到可檢測限以下，卻對提高HBsAg血清學(xué)清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率幾乎沒有幫助，因此該假設(shè)并不成立。
作為一種極其簡單卻極其高效的生命形態(tài)，病毒擁有簡化到極致的基因結(jié)構(gòu)，卻能極其高效的復(fù)制擴(kuò)散，簡直可以算是生命進(jìn)化的極致形態(tài)。乙肝病毒也是一樣，為了提高基因利用率，甚至在基因組里存在重疊編碼的情況，很難想象如果HBsAg如果沒有重大作用，會(huì)在基因組中得到保留并且表達(dá)超過自身需求量1000倍以上。無疑，必定是具有重要演化和生存意義的。
已知HBsAg參與了HBV對肝細(xì)胞的識(shí)別，并且過量的表達(dá)無疑癱瘓了免疫系統(tǒng)的識(shí)別功能，即使HBV發(fā)生整合失去了傳代能力，卻很可能依然表達(dá)海量的HBsAg以迷惑免疫系統(tǒng)，為HBV持續(xù)的傳播感染創(chuàng)造條件。同時(shí)也很可能用于標(biāo)記已感染肝細(xì)胞，避免受重復(fù)感染而破壞，提高HBV感染的效率。
最早成功應(yīng)用于臨床的HBsAg抑制劑應(yīng)當(dāng)是Replicor的REP9AC系列寡聚核苷酸類HBsAg分泌抑制劑。2017年美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)于10月20-24日在美國華盛頓召開。Replicor 在此次會(huì)議上公布不少在研新藥的消息。在研乙肝新藥核酸聚合物（NAP）REP 401 研究 (NCT02565719)的部分隨訪數(shù)據(jù)，公布的臨床數(shù)據(jù)頗令人矚目。 2018亞太肝病年會(huì) Replicor 公司再次公布了該項(xiàng)研究后續(xù)隨訪獲得的臨床研究數(shù)據(jù)，同樣也引人側(cè)目。
在該研究中，受試患者接受在研乙肝新藥 REP 2139、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干擾素α2a（peg-IFN）聯(lián)合治療。在參與試驗(yàn)的10名患者中，8名患者在治療結(jié)束時(shí)，感染狀況都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL，HBV DNA < 10IU/mL) ，同時(shí)伴隨著治療性的肝臟炎癥和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗體產(chǎn)生，高達(dá) 223,055 mIU/mL。在移除所有的藥物后，這種功能性控制的情況在80%的患者中獲得保持。
這一結(jié)果無疑在一定程度上印證了我們的設(shè)想。NAs與IFN是早已上市的藥物，已知即使聯(lián)用針對HBsAg陰轉(zhuǎn)效果也不夠理想，在這組試驗(yàn)中加入的HBsAg分泌抑制劑卻使得結(jié)果發(fā)生了戲劇性的變化，部分病人可以說已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。
不過由于Replicor的NAP系列藥物制造成本高，給藥不夠便利，且機(jī)制是抑制HBsAg分泌，有可能具有致肝細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)，這使得業(yè)內(nèi)對其推崇度大打折扣。
隨后不久，Roche的首款口服小分子HBV-RNA去穩(wěn)定劑RG7834的研究結(jié)果公布。RG7834可以在慢性HBV感染的體外和體內(nèi)復(fù)制模型中能顯著降低HBsAg的水平以及降低HBV DNA。在慢性HBV感染土撥鼠模型中，RG7834、恩替卡韋和wIFN-α的三聯(lián)用藥 WHsAg 和 WHV DNA 水平分別降低了 5.00 log10 和 7.46 log10?？上?/span>RG7834在Phase 1發(fā)現(xiàn)安全性方面問題（脫靶毒性），試驗(yàn)終止。
但控制HBsAg對乙肝治愈的重要性正在日漸被業(yè)內(nèi)所認(rèn)知，除Replicor、Roche外，包括Arbutus、GSK、Novartis、Gilead在內(nèi)的眾多公司都在自己的組合方案中加入了HBsAg控制的環(huán)節(jié)，只不過有的是采用小分子，有的是采用LNA手段。
后來Roche、GSK等都在小分子HBV-RNA去穩(wěn)定劑機(jī)制研究方面做了很多工作，證實(shí)該類HBsAg抑制劑是通過作用于PAPD5/7蛋白而產(chǎn)生HBV-RNA去穩(wěn)定降解作用，使得該類藥物的作用機(jī)制更加明晰。Jeng等發(fā)表在EASL 2019上的研究結(jié)果（Ref：Jeng et al. 2018 Hepatology 68:425-434）也證實(shí)HBsAg的降低比率對乙肝臨床治愈概率有重要影響，支持HBsAg在功能治愈中的重要作用。
廣生堂很清楚HBsAg控制的重要意義，極具前瞻性地早早將HBsAg抑制劑開發(fā)作為“登峰計(jì)劃”的重要組成部分，并確定適合口服的小分子RNA去穩(wěn)定劑是主要研究方向。先后立項(xiàng)了乙肝表面抗原抑制劑GST-HG131、GST-HG121，兩個(gè)化合物都具有很強(qiáng)的HBsAg抑制作用，且沒有RG7834的脫靶毒性。限于篇幅和保密原因，此處不做過多細(xì)節(jié)贅述。
目前廣生堂一代HBsAg抑制劑GST-HG131已遞交IND申請，二代GST-HG121也將于年底遞交preIND Meeting申請。期待HBsAg抑制劑GST-HG131、GST-HG121在明年即將展開的臨床中有出色表現(xiàn)。
第五章 總結(jié)
乙型病毒性肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康乃至生命的傳染性疾病，也是世界性醫(yī)學(xué)難題，全球約2.57億人感染乙肝。中國是乙肝感染重災(zāi)區(qū)，感染總?cè)藬?shù)約9000萬，慢性乙肝患者約2800萬。目前乙肝無法治愈，易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌直接病因。尋求乙肝功能性治愈，乃至徹底治愈是該領(lǐng)域多年來的目標(biāo)，但至今未能達(dá)成。原因在于肝臟生理結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，HBV病毒的頑固性，以及臨床治療藥物的不足。
目前，核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NAs）雖然效果顯著，但卻難以達(dá)到功能性治愈的目的。干擾素（IFN）治療并非人人有效，且副作用大。
為攻克乙肝功能性治愈的世界性難題，全世界的科學(xué)家、臨床研究者、藥物開發(fā)者都在不懈努力，貢獻(xiàn)智慧，取得了很多成果。主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、PD1單克隆抗體、治療性疫苗、進(jìn)入抑制劑、染色體修飾酶、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、非核苷制劑、HBsAg、抑制劑、RNA干擾藥物等。
雖然可選項(xiàng)多，但通過大量研究和綜合分析，我們發(fā)現(xiàn)能夠?qū)σ腋闻R床治愈產(chǎn)生作用的實(shí)際組合方案并不多，成功概率較大的只有1-2種組合。因此“登峰計(jì)劃”是在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)論證后縝密設(shè)計(jì)的結(jié)果。目前，部分海外藥企也選擇了和我們相似的思路和組合方案，讓我們不得不驚奇于科學(xué)的思維總有其相似性。
而事實(shí)上“登峰計(jì)劃”方案不但有望達(dá)成乙肝功能治愈目標(biāo)，更有望達(dá)成乙肝徹底治愈目標(biāo)，未來在攻克乙肝功能性治愈之后，徹底治愈將變成新的目標(biāo)，搶占了“核心策略”無疑是向成功又邁進(jìn)了一步。乙肝是以中國等亞洲、非洲人群為主的疾病，在西方跨國藥企眼里，并不受重視。也許中國人的疾病還是要靠中國人的創(chuàng)新藥來解決！讓我們一齊努力，實(shí)現(xiàn)乙肝“登峰計(jì)劃”。
2019.12.10
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