王貴強(qiáng)教授：HBsAg定量在抗病毒治療中的意義
作者 北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心王貴強(qiáng)香港中文大學(xué)胃腸病和肝病科陳力元
文章來源： “在干擾素為基礎(chǔ)的治療過程中，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)定量可以預(yù)測長期治療應(yīng)答;HBsAg定量聯(lián)合乙型肝炎病毒(HBV)DNA可以考慮作為停藥指標(biāo)，而單一HBsAg定量尚不足以作為停藥指標(biāo)。此外，HBsAg定量變化對個(gè)體化治療的價(jià)值(如延長療程)尚待研究。在核苷(酸)類似物(NA)治療中，現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，HBsAg也可能作為停藥指標(biāo)，或者預(yù)防治療復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)，但是還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究?！?
在干擾素治療中，HBsAg定量對療效的預(yù)測價(jià)值
為什么需要預(yù)測患者對干擾素治療的應(yīng)答?
在干擾素治療中，療效與終轉(zhuǎn)歸的關(guān)系非常密切。干擾素治療后出現(xiàn)持久應(yīng)答的患者，其肝癌等肝病終末期事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅度降低。因此，如何早期判斷干擾素療效，被廣泛關(guān)注。由于慢性乙肝(CHB)患者對干擾素治療的持續(xù)應(yīng)答率約30%~40%，同時(shí)干擾素存在有副作用、使用不方便、費(fèi)用等問題，因而在治療過程中，我們希望通過一些指標(biāo)評價(jià)干擾素是否可能有效——如果可能有效，那么會(huì)給我們信心繼續(xù)使用;如果效果不好，那就盡早停藥或調(diào)整為其他的治療。
“經(jīng)典”預(yù)測指標(biāo)及結(jié)果
既往有很多針對CHB患者基線臨床指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值方面的研究。比較經(jīng)典的是巴斯特(Buster)等于2009年發(fā)表在《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology)雜志上的研究，評價(jià)了4個(gè)基因型(A、B、C、D)以及基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HBV DNA水平在預(yù)測療效中的作用。結(jié)果顯示，基線ALT>2 倍正常值上限(ULN)且HBV DNA<109copies/ml的患者，在治療1年停藥觀察半年后，A基因型CHB患者中，54%獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答(SVR，HBeAg消失且HBV DNA<2000 IU/ml);B基因型患者27%獲得SVR。這一研究提示，基線ALT>2 ULN且HBV DNA<109copies/ml的患者，會(huì)獲得更好的治療應(yīng)答。
治療中HBsAg定量與停藥后療效的相關(guān)性
在HBeAg(+)CHB患者中，HBsAg下降可以反映cccDNA的變化和肝內(nèi)HBV DNA水平
陳(Chan)等研究(Clin Gastroenterol Hepatol 2007)顯示，在e抗原(HBeAg)陽性(+)患者中，HBsAg定量水平的下降與共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)水平下降有顯著相關(guān)性(R=0.68，P<0.0001)。同樣，HBsAg下降與肝組織中HBV DNA的下降也有非常明確的正相關(guān)(R=0.65，P<0.0001)。
在(治療)12周或24周HBsAg定量下降的程度和幅度，可以預(yù)測治療結(jié)束后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率陳(Chen)等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，干擾素治療1年停藥隨訪半年時(shí)的治療轉(zhuǎn)歸與治療過程中HBsAg定量關(guān)系密切。HBsAg下降幅度越大，HBeAg抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率就越高。12周、24周、48周時(shí)HBsAg下降的幅度，都可預(yù)測治療1年停藥半年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生率。同時(shí)，多項(xiàng)研究表明，HBsAg水平下降和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)。索那維爾(Sonneveld)等的研究中，在12周時(shí)HBsAg沒有下降的31%的人群中，終出現(xiàn)SVR的比例只有3%;在24周的時(shí)候，HBsAg如果沒有下降，那么治療結(jié)束時(shí)，只有8%出現(xiàn)SVR(Hepatology 2010)。皮拉維蘇(Piratvisuth)等的研究得出類似結(jié)果。如果患者在12周時(shí)HBsAg沒有明顯下降，終只有18%出現(xiàn)SVR(Hepatology 2011)。劉(Lau)等研究發(fā)現(xiàn)，干擾素治療患者如果在12周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml，SVR發(fā)生率16%，24周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml，SVR為15%。相反，如果患者在12周時(shí)，HBsAg<1500 IU/ml，那么在治療結(jié)束停藥隨訪半年時(shí)，將有57%的患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在24周時(shí)HBsAg<1500 IU/ml，將有54%患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
這項(xiàng)研究也提示，HBsAg的變化可以預(yù)測治療結(jié)束停藥隨訪半年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(EASL 2009)。Chan等以HBsAg定量300 IU/ml作為界值。治療24周時(shí)23%患者HBsAg<300 IU，繼續(xù)干擾素治療至48周停藥隨訪24周，有62%患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(SVR);如果患者在24周時(shí)，HBsAg<300 IU/ml且下降大于1個(gè)log值，那么終有75%的患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(Aliment Pharmacol Ther 2010)。以上研究提示，在12周或24周HBsAg定量下降的程度和幅度，可以預(yù)測治療結(jié)束后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。
聯(lián)合指標(biāo)對治療反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值
聯(lián)合HBsAg和HBV DNA提高預(yù)測價(jià)值
以亞太地區(qū)比較多的B型和C型基因型為例，基線預(yù)測指標(biāo)(包括基因型、ALT水平、年齡、性別等)對聯(lián)合應(yīng)答(HBeAg消失，HBV DNA<2000 IU/ml)預(yù)測的曲線下面積(AUC)是0.60(基因型B)和0.67(基因型C)。而24周時(shí)聯(lián)合HBsAg定量和HBV DNA下降的情況，可以更好的預(yù)測療效[12周：AUC值0.76(基因型B)，0.80(基因型C);24周：AUC值0.79(基因型B)，0.82(基因型C)]。該研究提示，聯(lián)合HBsAg定量和HBV DNA在治療12周或24周時(shí)的變化和下降幅度，可以更好預(yù)測干擾素治療1年停藥半年HBeAg消失發(fā)生率。若12周時(shí)患者HBsAg定量和HBV DNA下降幅度都是比較小，其終出現(xiàn)持久應(yīng)答的比例低;而12周時(shí)HBsAg定量和HBV DNA下降幅度越大，患者出現(xiàn)持久應(yīng)答的比例也越高(Hansen和Chan等，AASLD 2012)。
聯(lián)合HBsAg和HBV DNA預(yù)測持續(xù)應(yīng)答，陰性預(yù)測值(NPV)為98%
一組270例使用聚乙二醇干擾素治療患者中，分別用HBsAg定量和HBV DNA單獨(dú)或聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測持久應(yīng)答(Piratvisuth和Chan等，EASL 2012)。結(jié)果顯示，在治療24周時(shí)，如果HBsAg≤20000 IU/ml，那么在治療結(jié)束停藥隨訪半年時(shí)，將有26%的患者出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<10000 copies/ml)。相反，如果患者在24周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml，只有4%的患者出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答。聯(lián)合HBsAg定量和HBV DNA水平，若患者治療24周時(shí)HBsAg≤20000 IU/ml且HBV DNA≤100000copies/ml，在治療結(jié)束停藥隨訪半年時(shí)，將有39%出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答。相反，如果患者在24周時(shí)，HBsAg>20000 IU/ml并且HBV DNA>100000 copies/ml，只有2%將出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答，NPV為98%。由此，如果患者在治療24周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml且HBV DNA>100000 copies/ml，需要考慮停用干擾素，調(diào)整治療方案。
HBsAg定量在HBeAg(-)CHB中的預(yù)測價(jià)值
HBsAg下降在HBeAg(-)患者中的療效預(yù)測
一項(xiàng)歐洲研究，也同樣是把HBsAg下降作為HBeAg(-)患者療效預(yù)測的指標(biāo)(Marcellin，APASL 2010)。結(jié)果顯示，如果患者使用聚乙二醇干擾素治療12周時(shí)HBsAg下降≥10%，那么停藥后隨訪，有47%的患者HBV DNA<4 log;相反，如果患者在12周時(shí)HBsAg下降<10%，僅有16%出現(xiàn)SVR。此項(xiàng)研究的終點(diǎn)觀察指標(biāo)是5年HBsAg消失的發(fā)生率。如果治療12周時(shí)HBsAg下降≥10%，將有23%患者在5年時(shí)HBsAg消失;如果HBsAg下降<10%，5年之后HBsAg消失發(fā)生率7%。這兩組之間都存在顯著差異，提示12周HBsAg下降可以預(yù)測干擾素治療的HBV DNA持久應(yīng)答以及HBsAg長期消失的情況。在治療24周時(shí)同樣也有類似的結(jié)果。24周時(shí)，如果HBsAg下降≥10%，停藥隨訪半年，將有43%患者HBV DNA<4 log，反之，只有13%。HBsAg的5年消失情況也類似，如果24周時(shí)HBsAg下降≥10%，22%的患者在5年時(shí)HBsAg消失，相反只有4%。所以，從HBsAg定量在12周24周下降的幅度，可以預(yù)測治療結(jié)束以后持久病毒學(xué)應(yīng)答以及長期HBsAg消失的發(fā)生率。
聯(lián)合HBsAg定量和HBV DNA水平在HBeAg(-)患者中的療效預(yù)測
在另一項(xiàng)研究中，102例HBeAg(-)患者使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療48周。如果在12周HBsAg下降且HBV DNA下降≥ 2 log IU/ml，那么終將有39%患者在72周時(shí)HBV DNA<4 log IU/ml;如果HBsAg下降，但DNA下降<2 log IU/ml，72周時(shí)只有25%患者HBV DNA<4 log IU/ml;相反，如果HBsAg沒有下降且DNA下降<2 log IU/ml，到72周時(shí)所有患者HBV DNA均大于4 log IU/ml，這種情況應(yīng)該考慮調(diào)整治療(Rjickborst 等，J Hepatol 2010)。
干擾素治療中，療效預(yù)測的策略
在干擾素治療中，應(yīng)使用不同層次的療效預(yù)測指標(biāo)指導(dǎo)臨床治療。
基線指標(biāo)(如基線的ALT水平、HBV DNA水平、年齡、性別、基因型等)可作為初始治療預(yù)測。而更重要的是在治療過程中進(jìn)行預(yù)測，可以應(yīng)用HBsAg定量和HBV DNA水平作為聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)。如果治療過程中，患者HBsAg定量和HBV DNA應(yīng)答都很好，則有信心繼續(xù)使用干擾素治療，大部分會(huì)獲得很好的治療應(yīng)答;相反，如果患者HBsAg定量和HBV DNA應(yīng)答差，則需要調(diào)整治療方案，考慮停用干擾素改用核苷類似物治療，或聯(lián)合治療(圖)。這方面非常值得進(jìn)一步研究，包括預(yù)測時(shí)間點(diǎn)、預(yù)測界值等。
治療結(jié)束時(shí)，血清學(xué)指標(biāo)對持續(xù)免疫控制的預(yù)測
Chan等研究了130例HBeAg(+)的CHB患者使用干擾素治療，觀察治療結(jié)束時(shí)，聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測療效的價(jià)值(APASL 2012)。將HBsAg定量和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)，在治療結(jié)束的時(shí)候，如果HBsAg定量<100 IU/ml且發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，終停藥隨訪半年有92%患者保持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即持久應(yīng)答。另一項(xiàng)布魯內(nèi)托(Brunetto)等在歐洲的研究顯示，治療48周時(shí)HBsAg定量也可以預(yù)測持久應(yīng)答和HBsAg終消失的情況(Hepatology，2009)。
在HBeAg(-)CHB使用聚乙二醇干擾素治療的患者中，48周時(shí)HBsAg定量<10 IU/ml的患者，80%出現(xiàn)SVR;相反，在48周時(shí)HBsAg仍大于5000 IU/ml患者中，無人出現(xiàn)持久的病毒學(xué)應(yīng)答。此外，作者進(jìn)一步研究指出，以HBsAg定量380 IU/ml作為界值，對終HBsAg消失的預(yù)測敏感性為74%，特異性100%，NPV達(dá)到100%，陽性預(yù)測值(PPV)為25%，提示HBsAg定量可以作為停藥的指標(biāo)。
在核苷(酸)類似物治療中, HBsAg定量對療效的預(yù)測價(jià)值
基線HBsAg定量不能預(yù)測持久病毒學(xué)應(yīng)答
在Chan等的研究中，HBeAg(+)的CHB患者，使用單藥的替諾福韋，或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱(FTC)治療。持久病毒學(xué)應(yīng)答的定義是治療4年時(shí)的HBV DNA<69 IU/ml。在治療應(yīng)答和沒有應(yīng)答兩組患者間，基線時(shí)的HBsAg定量沒有區(qū)別，即并沒有很好的預(yù)測價(jià)值(EASL 2013)。
在替諾福韋治療中，HBsAg下降可預(yù)測終HBsAg消失
H BsAg清除表明臨床治愈，是理想的治療終點(diǎn)。但在核苷(酸)類似物(NA)治療中，HBsAg消失的比例是比較低的，在不同人群，都在10%以內(nèi)。馬塞蘭(Marcellin)等研究顯示，替諾福韋治療中HBsAg定量的變化與終HBsAg消失相關(guān)(EASL 2011)。在終HBsAg消失的人群里，HBsAg定量在治療12~24周時(shí)已經(jīng)開始下降，在治療48周時(shí)明顯下降，這提示，在替諾福韋治療人群中，HBsAg下降情況可以預(yù)測終HBsAg消失的發(fā)生率，其中，基因D型可能表現(xiàn)更明顯，A型、B型同樣也是有預(yù)測價(jià)值的。
HBsAg定量對拉米夫定治療應(yīng)答的預(yù)測
治療中HBsAg下降對持久應(yīng)答的預(yù)測
Chan等研究顯示，HBsAg定量與終持久的應(yīng)答，也有一定的相關(guān)(Antivir Ther 2011)。拉米夫定治療的53例HBeAg(-)CHB患者，治療時(shí)間34±23個(gè)月，停藥47±35個(gè)月，持久應(yīng)答的定義為停藥12個(gè)月時(shí)HBV DNA≤200 IU/ml。分析有應(yīng)答和沒有應(yīng)答人群的HBsAg下降情況及HBV DNA水平發(fā)現(xiàn)，在兩組患者中，DNA下降的模式是類似的;但是，HBsAg定量在持久應(yīng)答人群有顯著下降趨勢，而在沒有應(yīng)答人群，HBsAg下降并不明顯。提示在治療過程中，如果HBsAg下降不明顯，停藥以后持久應(yīng)答率也相對比較低。但是此研究納入患者例數(shù)比較少，還不足以得出HBsAg作為NA治療應(yīng)答判斷指標(biāo)的結(jié)論。
治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平對停藥12個(gè)月后應(yīng)答情況的預(yù)測
Chan等針對53例HBeAg(-)CHB患者研究提示，在治療結(jié)束時(shí)，HBsAg定量≤100 IU/ml且下降幅度>1 log的患者，在停藥12個(gè)月的時(shí)候，DNA都維持在低水平(HBV DNA≤200 IU/ml)，即持久病毒學(xué)應(yīng)答(PPV=100%);相反，如果患者在結(jié)束治療時(shí)，HBsAg定量>100 IU/ml且下降≤1 log，那么所有患者在停藥隨訪12個(gè)月后，都出現(xiàn)了復(fù)發(fā)(NPV=100%);若停藥時(shí)HBsAg定量≤100 IU/ml或者下降幅度>1 log，有一半患者出現(xiàn)持久應(yīng)答。盡管例數(shù)不多，本研究的結(jié)果還是給我們提示，在停藥的時(shí)候，如果HBsAg定量≤100 IU/ml，停藥后長期隨訪復(fù)發(fā)率會(huì)很低。因此在NA治療中，HBsAg定量預(yù)測也有一定的意義。同一文章中，Chan等還對患者累積的持久應(yīng)答發(fā)生情況進(jìn)行研究。如果患者停藥時(shí)，HBsAg≤100 IU/ml，停藥后HBsAg繼續(xù)小于2 log的比例較高;反之，復(fù)發(fā)率明顯升高。
