丙型肝炎特殊人群的治療進展
前言
隨著直接作用抗病毒藥物(DAA)領域的進展突飛猛進，目前在歐美、日本等發(fā)達國家和地區(qū)，全口服無干擾素方案已經(jīng)開始廣泛應用于慢性丙型肝炎的治療。今天，HCV抗病毒治療所取得的病毒清除率已經(jīng)達到了95%以上，同時還具備多個干擾素時代無法企及的優(yōu)勢：包括肝硬化人群在內(nèi)的初治和經(jīng)治患者均有很高療效、全口服、治療禁忌證更少、依從性好、給藥方案簡化、耐受性提高等。但患者和患者的病情并非千篇一律，當前治療方案是否能滿足特殊人群的需求和新的挑戰(zhàn)?
在第51屆歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)年會上，法國Jean-Michel Pawlotsky教授，美國Fred Poordad教授和意大利Erica villa教授就腎功能不全患者、攜帶耐藥變異的患者和女性患者等特殊人群的管理難點和要點展開了討論。
腎功能不全患者的管理
慢性腎病與HCV感染可謂是一對難兄難弟：慢性腎病患者因治療需要而感染HCV的風險增加，而感染HCV增加了這類患者的全因死亡率和肝臟相關死亡率;另一方面，慢性丙型肝炎患者合并慢性腎損傷的風險更高。例如，美國HCV感染的退伍軍人中11.2%有腎損傷。合并晚期腎損傷的丙型肝炎患者的抗病毒治療有其特殊性，目前指南推薦選無干擾素和無RBV的DAA方案治療。
對于中輕度腎損傷患者，目前有多個DAA方案獲批使用，如3D方案、EBR/GZR、LDV/SOF、SMV+SOF和DCV/SOF方案等。但對于重度腎損害和終末期腎病接受血透的患者，如索非布韋經(jīng)腎臟代謝，因而在有更多數(shù)據(jù)之前，一般不被允許使用，目前獲批可以使用的藥物為主要經(jīng)肝臟代謝的西咪普韋、達拉他韋和3D方案以及EBR/GZR方案。其中在嚴重腎病患者中，3D方案無需調(diào)整劑量。
如Pockros PJ等報告的RUBY-1研究在GT-1型初治非肝硬化但合并嚴重腎損害或終末期腎病的患者中開展，GT1a型患者接受3D方案+RBV治療12周，GT1b型患者接受3D方案，不合并RBV治療12周。意向性治療分析結(jié)果顯示SVR12為90%，而對治療后數(shù)據(jù)完整的患者進行調(diào)整后的意向性治療分析結(jié)果顯示SVR12為95%。不良事件為輕度或中度，且沒有患者因不良事件需停用試驗藥物?；颊叩母文I功能指標亦未出現(xiàn)有臨床意義的顯著變化。此外，EBR/GZR方案在美國獲得了批準，C-SURFER研究的結(jié)果顯示出滿意的療效，不過出現(xiàn)了嚴重不良事件報告和因不良事件而停藥的報告。
在本屆EASL上，來自西班牙、意大利等國的學者紛紛報道了使用全口服DAA方案治療慢性丙型肝炎合并腎損傷患者的真實世界數(shù)據(jù)，雖然病例數(shù)較小，但均顯示真實世界中的治療數(shù)據(jù)與臨床試驗中的報道具有可比性。
總體而言，HCV感染合并CKD的患者使用全口服DAA藥物治療可獲得很高的SVR率，且該結(jié)果在真實世界中得到了完美再現(xiàn)。需要臨床時刻重視的是，對于合并嚴重腎損傷患者的抗病毒治療，安全性是至關重要的考量因素。
攜帶耐藥變異的患者的管理
Pawlotsky教授緊接著提出了兩個問題，什么是耐藥相關變異(resistance-associated variant，RAV)，以及基因1型(GT1)患者是否都需要做基線RAS檢測?Pawlotsky教授認為，有必要對RAV這一術語的含義進行修訂，RAV應指發(fā)生耐藥變異的毒株，而當前一般理解的可導致DAA耐藥的基因位點置換(氨基酸替代)則應該稱為耐藥相關置換(resistance-associated substitution，RAS)。而在DAA時代，是否需要常規(guī)檢測基線RAS則要需要考慮以下幾個問題：①RAS檢測是否已用于臨床，其結(jié)果報告是否已經(jīng)標準化?②哪些患者需檢測RAS?③基線攜帶RAS的患者如何管理?至少在當前的歐洲，并不推薦常規(guī)檢測RAS。
根據(jù)2016年年初在線發(fā)表于Scientific Report雜志的一項研究，DAA RAS的全球流行率很高，根據(jù)地區(qū)分布從53.5%~74.1%，RAS常見于NS5A和NS3區(qū)域，例如與西咪匹韋耐藥相關的Q80K置換檢出率在GT1a患者中為37.6%。
某些RAS可導致變異病毒對藥物的敏感性下降，發(fā)生耐藥，從而影響治療效果。例如，2015年AASLD年會上Zeuzem等報告，雷迪帕韋/索非布韋(LDV/SOF)±RBV治療基因1型初治和經(jīng)治合并或不合并肝硬化的HCV感染患者，基線檢出NS5A RAS的經(jīng)治患者的SVR12下降——攜帶RAS和不攜帶RAS的經(jīng)治患者的SVR12率分別為90% vs. 99%(伴肝硬化)和89%vs. 96%(不伴肝硬化)。RAS對EBR/GZR方案、DCV/ASV方案等的影響也有研究報道。一些有限的真實世界數(shù)據(jù)也證實了RAS對療效的影響。
可見，RAS是影響患者獲得治愈的重要原因，紛紛有學者對更多更新的無干擾素全口服藥物聯(lián)合方案在RAS陽性患者中的療效進行了觀察，有一些組合已取得了令人滿意的結(jié)果，例如OBV/PTV/r+DSV(3D方案)±RBV治療。
有學者對SAPPHIRE-II、TURQUOSIE-II和TURQUOSIE-III以及PEARL-II研究的數(shù)據(jù)進行匯總后發(fā)現(xiàn)，GT1a型患者用3D方案聯(lián)合RBV治療12周(無肝硬化)或24周(合并肝硬化)，不管是否攜帶NS5A RAS，都可獲得很高的SVR48：96%(RAS+)和97%(RAS-)，GT1b型患者療效更為顯著，3D方案治療12周，無論是否攜帶RAS，所有患者均獲得SVR(100%)。
女性患者的管理
女性具有特殊的生理特點，因此對女性HCV感染患者進行評估和制定治療策略時，需要額外注意妊娠需求、更年期對病情的影響以及母嬰傳播的顧慮。
專家組介紹，先，不排卵是女性肝硬化患者的常見困擾。研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染女性卵巢對FSH的反應性下降(體外受精)。其次，當女性逐漸步入更年期時，隨著雌激素水平的逐漸下降，雌激素所產(chǎn)生的抗炎和抗纖維化效應也隨之減弱，肝臟纖維化嚴重程度會逐漸增加。后，有報道HCV感染的母嬰傳播率為4%~8%，而在HCV/HIV共感染女性中，傳播率達17%~25%。但HCV感染的妊娠婦女是否需要治療且如何治療現(xiàn)在仍是懸而未決的問題，妊娠婦女禁用RBV和IFN，但DAA方案在妊娠婦女中的安全性數(shù)據(jù)仍然缺如，解決途徑則是在患者妊娠前給予抗病毒治療。當前指南也推薦，從降低傳播風險角度，應將有生育需求的育齡期婦女作為抗病毒治療優(yōu)先考慮的對象，而無需考慮其肝纖維化程度和肝外表現(xiàn)。
小結(jié)： 如Pawlotsky教授所說，關鍵在于，我們都希望將來能有一個適合所有患者的治療方法——“one treatment fits for all the patients”。隨著DAA藥物的研發(fā)進展，越來越多的患者被納入治療范疇，而一個高效、安全、使用方便簡單，且具有成本效益的治療方案必將能使患者取得大獲益。
