在我國(guó)乙型肝炎為常見(jiàn)，1～59 歲人群HBsAg 攜帶率約為7.18%，其次是丙型肝炎。肝炎病毒的母嬰傳播主要發(fā)生于HBV 和HCV 感染者。
1 HBV 的母嬰傳播及阻斷
1.1 HBV 母嬰傳播的發(fā)生途徑及機(jī)制
母嬰傳播可分為垂直傳播和水平傳播，其中垂直傳播包括宮內(nèi)傳播、分娩傳播及母乳喂養(yǎng)傳播，水平傳播主要指日常密切接觸導(dǎo)致的傳播，而母乳喂養(yǎng)及日常接觸導(dǎo)致的傳播也可稱(chēng)為產(chǎn)后傳播。
宮內(nèi)傳播：宮內(nèi)傳播為妊娠期發(fā)生的母嬰傳播。其發(fā)生機(jī)制如下：
(1)胎盤(pán)滲出：先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)時(shí)發(fā)生子宮肌肉收縮，嚴(yán)重者可致胎盤(pán)裂傷，導(dǎo)致母體血通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染;
(2)胎盤(pán)感染：HBV 可以感染蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和絨毛腔間隙，進(jìn)一步感染絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，終導(dǎo)致宮內(nèi)感染;
(3)外周血白細(xì)胞(PBL)或外周血單核細(xì)胞感染：在PBL 中已發(fā)現(xiàn)HBV DNA 和HBV 抗體的多種形式，妊娠時(shí)部分母體的PBL 可以通過(guò)胎盤(pán)屏障導(dǎo)致宮內(nèi)傳播的發(fā)生;
(4)HBeAg 陽(yáng)性：有報(bào)道稱(chēng)HBeAg 可以穿過(guò)人體胎盤(pán)屏障并感染胎兒;
(5)遺傳垂直感染：胎兒可由HBV 感染的卵母細(xì)胞或精子感染;
(6)上行感染：帶有HBV 的陰道分泌物上行至子宮內(nèi)感染胎兒。
分娩傳播：研究發(fā)現(xiàn)，HBV 感染的產(chǎn)婦所生新生兒在未進(jìn)行預(yù)防接種的情況下，母嬰傳播發(fā)生率高達(dá)90% ，而在出生12 h 內(nèi)給予乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白進(jìn)行預(yù)防接種，母嬰傳播發(fā)生率則<10% ，從而認(rèn)為HBV 的母嬰傳播主要發(fā)生在分娩時(shí)，其機(jī)制主要是新生兒通過(guò)產(chǎn)道時(shí)暴露于含有HBV 的母體體液。此外，分娩時(shí)子宮劇烈收縮導(dǎo)致胎盤(pán)絨毛血管損傷，可致少量母體血進(jìn)入胎兒循環(huán)，從而發(fā)生母嬰傳播。
產(chǎn)后傳播：產(chǎn)后傳播包括母乳喂養(yǎng)以及日常接觸導(dǎo)致的傳播：
(1)母乳喂養(yǎng)傳播：何佳英等研究發(fā)現(xiàn)，HBV 感染產(chǎn)婦乳汁中病毒載量與血清中病毒載量呈正相關(guān)，尤其當(dāng)出現(xiàn)乳頭皸裂、滲出等現(xiàn)象時(shí)，HBV 易通過(guò)血液混入乳汁而成為產(chǎn)后傳播的主要途徑;
(2)水平傳播：HBV 可能通過(guò)破損的皮膚、公用的牙刷或剃須刀等傳播，在有口腔或消化性潰瘍、糜爛性病變的情況下也可通過(guò)唾液傳播。
1.2 HBV母嬰傳播的影響因素
母體高病毒載量：現(xiàn)在認(rèn)為母體血清病毒載量是母嬰傳播的決定性因素。Zou 等發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前母體HBV DNA <106 拷貝/ml 者，接種免疫失敗率0;母體內(nèi)病毒載量越高，預(yù)防接種失敗率也越大，當(dāng)產(chǎn)前母體HBV DNA > 108 拷貝/ml時(shí)，預(yù)防接種失敗率高達(dá)7.6% ，另有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)產(chǎn)前母體病毒載量< 106 拷貝/ml(2×105 IU/ml)時(shí)，沒(méi)有HBV 母嬰傳播的發(fā)生。
羊水感染：羊水感染是否會(huì)導(dǎo)致母嬰傳播尚待研究。妊娠早期羊水感染的主要來(lái)源是母體血清內(nèi)HBV 顆粒通過(guò)胎膜進(jìn)入羊水。母體血清HBV DNA >108 拷貝/ml 者，羊水HBV DNA明顯升高，但與宮內(nèi)感染沒(méi)有具有臨床意義的關(guān)聯(lián)。
分娩方式：不同的分娩方式對(duì)HBV 母嬰傳播的影響尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)。Yang等發(fā)現(xiàn)HBV 母嬰傳播主要發(fā)生于陰道分娩過(guò)程中，胎兒黏膜和母體體液或血液直接接觸導(dǎo)致感染，因此認(rèn)為擇期剖宮產(chǎn)是預(yù)防母嬰傳播的有效措施。然而，Chen等在對(duì)不同分娩方式的新生兒進(jìn)行聯(lián)合免疫預(yù)防12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其在HBsAg 水平上沒(méi)有差異，證實(shí)分娩方式與HBV 母嬰傳播沒(méi)有特異性關(guān)聯(lián)。由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，目前美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)不推薦擇期剖宮產(chǎn)作為預(yù)防母嬰傳播的方法，但應(yīng)盡量避免胎兒血采樣、胎兒頭皮電極插入等有創(chuàng)操作，以減少母嬰傳播的發(fā)生。
母乳喂養(yǎng)：有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV 感染者的后代中，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的HBV 感染率相似，從而認(rèn)為和出生時(shí)暴露于母體血液和體液的高危因素相比，母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)微乎其微。AASLD 認(rèn)為對(duì)HBV 感染的產(chǎn)婦，母乳喂養(yǎng)不是禁忌，我國(guó)指南也認(rèn)為HBV 感染的產(chǎn)婦可在停藥后母乳喂養(yǎng)。但專(zhuān)家認(rèn)為乳頭破裂出血或漿液性滲出可致新生兒暴露于感染劑量的HBV 之下，因此在母體乳頭發(fā)生病變時(shí)應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。
1.3 HBV 的母嬰傳播阻斷
主動(dòng)免疫，予新生兒注射乙型肝炎疫苗
第一代乙型肝炎疫苗為血源性，第二代即基因重組乙型肝炎疫苗是在酵母細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建含有HBV DNA 片段的重組質(zhì)粒，表達(dá)小HBV 表面蛋白，誘導(dǎo)超過(guò)95%的嬰兒、兒童和青年人產(chǎn)生保護(hù)水平的HBV 抗體。該抗體的保護(hù)持續(xù)時(shí)間仍存爭(zhēng)議，但普遍認(rèn)為3～4 單位的單價(jià)乙型肝炎疫苗可以提供至少20年的保護(hù)。AASLD 推薦所有HBsAg 陽(yáng)性的產(chǎn)婦所生新生兒出生后立即給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行聯(lián)合預(yù)防接種。
被動(dòng)免疫，予新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白
乙型肝炎免疫球蛋白是一種濃縮的預(yù)防HBV 入侵復(fù)制的被動(dòng)免疫制劑，讓人體被動(dòng)地接受高效價(jià)的外源性抗體，可使機(jī)體迅速獲得被動(dòng)保護(hù)免疫力，在短期內(nèi)迅速起效，中和并清除血清中游離的HBV，避免HBV 定位感染。如果單獨(dú)用于HBV 暴露后預(yù)防，保護(hù)水平的抗體可持續(xù)3～6個(gè)月。
控制母嬰傳播高危因素，予母體行抗病毒治療
如前所述，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)產(chǎn)前母體病毒載量< 106 拷貝/ml(2×105 IU/ml)時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HBV 母嬰傳播，因此AASLD 推薦應(yīng)對(duì)產(chǎn)前體內(nèi)病毒載量超過(guò)2× 105 IU/ml 的產(chǎn)婦進(jìn)行抗病毒治療，以降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。目前可供HBV 感染者妊娠期使用的抗病毒藥物有拉米夫定(LAM)[FDA妊娠C 類(lèi)藥物]、替比夫定(LdT)(FDA 妊娠B 類(lèi)藥物)和替諾福韋酯(TDF)(FDA 妊娠B 類(lèi)藥物)。關(guān)于三者預(yù)防母嬰傳播療效的比較暫無(wú)數(shù)據(jù)可供參考，但考慮到藥物的抗病毒效力、妊娠期使用的數(shù)據(jù)資料以及LAM 和LdT 相對(duì)容易耐藥，選TDF 用于預(yù)防母嬰傳播。目前認(rèn)為HBV 感染者妊娠期間進(jìn)行抗病毒治療始于孕28～32周，對(duì)于處于免疫耐受期的產(chǎn)婦，停藥時(shí)間沒(méi)有確切數(shù)據(jù)支持。此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠登記處提供的數(shù)據(jù)顯示，沒(méi)有證據(jù)表明孕期抗病毒治療的產(chǎn)婦所生新生兒出現(xiàn)不良后果，剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和肌酸激酶升高率未因妊娠期間抗病毒治療升高。由此可認(rèn)為，沒(méi)有證據(jù)證實(shí)在妊娠期和哺乳期使用抗病毒藥物對(duì)母體和胎兒有害，但綜合權(quán)衡暴露于抗病毒藥物對(duì)胎兒未知的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，AASLD對(duì)于母體HBV DNA <2×105 IU/ml、母嬰傳播發(fā)生幾率小的HBV 感染產(chǎn)婦，不推薦進(jìn)行抗病毒治療。
2 HCV 的母嬰傳播及阻斷
2.1 HCV 母嬰傳播的發(fā)生途徑及機(jī)制
導(dǎo)致嬰幼兒感染HCV 的主要因素為母嬰傳播，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示母嬰傳播發(fā)生率從1.8%～ 8%不等，不超過(guò)10%。HCV 母嬰傳播的發(fā)生途徑與HBV相仿，主要包括宮內(nèi)傳播、分娩傳播及產(chǎn)后傳播。
宮內(nèi)傳播及分娩傳播
對(duì)于感染HCV 的產(chǎn)婦，至少1/3 的新生兒在妊娠期感染HCV，Mok等在新生兒出生后24 h 內(nèi)檢測(cè)血清HCV RNA，證實(shí)可能存在HCV 宮內(nèi)傳播，發(fā)生機(jī)制主要為胎盤(pán)感染。Delamare等研究發(fā)現(xiàn)羊水中幾乎不含HCV，認(rèn)為HCV 可能直接通過(guò)胎盤(pán)發(fā)生母嬰傳播。目前HCV 穿越胎盤(pán)的具體機(jī)制尚不清楚，McDonagh等認(rèn)為胎盤(pán)上有一些潛在位點(diǎn)，可供病毒粒子自由穿越，而胎盤(pán)上已檢測(cè)出一些HCV 受體和進(jìn)入輔因子的表達(dá)，表明HCV 或可以直接感染胎盤(pán)細(xì)胞。
產(chǎn)后傳播
HCV 很少發(fā)生產(chǎn)后傳播。產(chǎn)后傳播的傳播途徑有：(1)母乳喂養(yǎng)傳播：HCV 感染產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)是否會(huì)發(fā)生母嬰傳播始終存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，雖然在人類(lèi)乳汁中可檢測(cè)到HCV RNA，但其濃度很低，不足以感染新生兒，且有理論認(rèn)為胃液或可滅活HCV;(2)水平傳播：HCV 可通過(guò)經(jīng)皮接觸含有HCV 的血液或體液的物品傳播，包括共用個(gè)人衛(wèi)生用品(牙刷、剃須刀、毛巾等)和食物(口香糖等)。由于這些可能的傳播途徑在日常生活中常見(jiàn)，其發(fā)生水平傳播的可靠性很難證實(shí)。
2.2 HCV 母嬰傳播的影響因素
高危因素(1)母體高病毒載量：母體病毒載量對(duì)母嬰傳播的確切影響尚無(wú)定論。Checa等研究認(rèn)為和未發(fā)生母嬰傳播的母體相比，發(fā)生母嬰傳播的母體體內(nèi)病毒載量是前者的10 倍，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0961)。Ohto等發(fā)現(xiàn)，母體血清HCV RNA <1 ×105 拷貝/ml 者，很少發(fā)生母嬰傳播，但有很多高病毒載量的產(chǎn)婦所生新生兒沒(méi)有發(fā)生母嬰傳播，以及極少數(shù)報(bào)道HCV 未檢出的產(chǎn)婦所生新生兒發(fā)生了母嬰傳播;(2)合并HIV 感染：有研究顯示，HCV 合并HIV 感染的產(chǎn)婦發(fā)生HCV 母嬰傳播的幾率是不合并HIV 感染者的2.8倍;(3)侵入性操作：胎兒頭皮監(jiān)測(cè)等侵入性操作增加了胎兒暴露于含有HCV 母體血液的幾率，從而促使母嬰傳播的發(fā)生。
潛在風(fēng)險(xiǎn)因素(1)母體外周血單個(gè)核細(xì)胞感染HCV;(2)分娩前破膜時(shí)間超過(guò)6h;(3)陰道分娩時(shí)新生兒暴露于母體血液，這些因素或促使新生兒暴露于含有HCV 的母體體液，從而提高HCV 母嬰傳播發(fā)生率。
其他影響因素(1)HCV 基因分型：大多數(shù)研究未能明確HCV 基因型與母嬰傳播的關(guān)系，但Lin等發(fā)現(xiàn)HCV1B型與3a 型更容易發(fā)生母嬰傳播，而Checa等認(rèn)為容易出現(xiàn)母嬰傳播的是HCV1a 型;(2)母體肝細(xì)胞損傷;(3)分娩時(shí)大量失血;(4)陰道分娩：分娩方式是否與HCV 母嬰傳播的發(fā)生有關(guān)飽受爭(zhēng)議，這些爭(zhēng)議可能與大部分研究沒(méi)有分析母體高病毒載量與擇期剖宮產(chǎn)發(fā)生率的相關(guān)性有關(guān);(5)母乳喂養(yǎng)：目前認(rèn)為感染HCV 的產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加母嬰傳播的發(fā)生率，但如果產(chǎn)婦合并HIV 感染或出現(xiàn)乳頭出血或創(chuàng)傷應(yīng)停止哺乳，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致新生兒暴露于HCV;(6)性別因素：有研究發(fā)現(xiàn)HCV 母嬰傳播更容易發(fā)生于女?huà)?，其在女?huà)氲陌l(fā)生率是男嬰的2 倍，但在其他研究中沒(méi)有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。
2.3 HCV 的母嬰傳播阻斷
和HBV 不同，目前尚無(wú)確切可用的HCV 疫苗或免疫球蛋白進(jìn)行預(yù)防接種。治療HCV 感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括聚乙二醇干擾素和利巴韋林，以及近研發(fā)的針對(duì)HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物。其中利巴韋林(FDA 妊娠X類(lèi)藥物)妊娠禁用，聚乙二醇干擾素(FDA 妊娠C類(lèi)藥物)也不適于妊娠期使用;小分子化合物即抗HCV 的直接抗病毒藥物包括多種蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑。蛋白酶抑制劑有望用于妊娠期間控制母體病毒載量，從而減少HCV 母嬰傳播的發(fā)生，但仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)其對(duì)人類(lèi)胎兒的安全性。目前蛋白酶抑制劑是否會(huì)進(jìn)入人體乳汁尚未得知，為防止蛋白酶抑制劑對(duì)新生兒的潛在危害，不建議在用藥時(shí)哺乳。
3 思考與展望
綜上所述，妊娠合并HBV 感染可依據(jù)產(chǎn)婦體內(nèi)病毒載量考慮給予抗病毒治療，同時(shí)所生新生兒在出生后應(yīng)立即注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行預(yù)防接種，以實(shí)現(xiàn)HBV 的母嬰阻斷;對(duì)于妊娠合并HCV 的產(chǎn)婦，目前可以考慮試用直接抗病毒藥物進(jìn)行抗病毒治療，但尚無(wú)確切可靠的方法對(duì)HCV 感染產(chǎn)婦所生新生兒進(jìn)行預(yù)防接種。相信隨著對(duì)HBV 和HCV 的進(jìn)一步探索和發(fā)現(xiàn)，將使得實(shí)現(xiàn)肝炎病毒母嬰阻斷成為可能。
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