HBeAg并非HBV病毒組裝和復制的必需品，但在體內(nèi)持續(xù)感染中發(fā)揮巨大作用。近的研究表明，HBeAg下調(diào)機體對HBV的初始免疫應答，并導致T細胞免疫耐受。在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換意味著臨床好轉(zhuǎn)，肝病進入靜止期，肝纖維化減輕，肝硬化、肝細胞癌的發(fā)生率降低。HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，不管是自發(fā)的，還是通過治療實現(xiàn)的，通常預示著更可能實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，從而達到肝病長久、較徹底的臨床好轉(zhuǎn)。因此，在治療HBeAg陽性的CHB患者時，實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換、HBV DNA降至不可測水平是個重要的目標。也有醫(yī)生將HBeAg血清學轉(zhuǎn)換作為無肝硬化及失代償性肝病的CHB患者的治療終點。
目前，臨床用于CHB的藥物主要有2種免疫調(diào)節(jié)劑和5種核苷(酸)類似物(UNCs)分別是常規(guī)干擾素α(IFN-α)、聚乙二醇干擾素(pegIFN-α2a)和拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯。在眾多療法中，應用pegIFN-α2a進行1年療程者的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率高，可達近40%，其中約有10%可實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。而UNCs療程較長，且HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率明顯較低。
為了提高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率，研究HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的機制迫在眉睫。尤其是機體免疫狀態(tài)在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換之前、轉(zhuǎn)換過程中及轉(zhuǎn)換后等整個時間段內(nèi)的動態(tài)變化。研究表明，CHB患者抗病毒治療過程中，在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換時，宿主的免疫狀態(tài)發(fā)生了重要變化。通過篩查，發(fā)現(xiàn)血漿樹突狀細胞 (pDCs)、Toll-樣受體(TLRs)和程序凋亡細胞-1 (PD-1) 可能與HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換有關(guān)。而且，后兩者很可能是調(diào)節(jié)HBeAg狀態(tài)的重要因素。
在CHB感染者HBeAg血清學轉(zhuǎn)換過程中，白介素(IL)-10和IL-12可能與免疫學應答的觸發(fā)和維持有關(guān)。應用IFN-α治療HBeAg陽性的CHB患者時發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換過程中，IL-12 和Th1因子濃度有所增加。尤為重要的是，IL-12的峰值出現(xiàn)在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換前及轉(zhuǎn)換過程中。而且，較高的IL-10和IL-12水平與早期自發(fā)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換有關(guān)。
Ma等的研究揭示了IL-21在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換中的作用。替比夫定的中國多中心4期臨床研究(CLDT600ACN07T)中發(fā)現(xiàn)，治療12周時的血清IL-21水平可預測治療1年時的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換情況。血清IL-21濃度低于51.4 pg/mL時，治療1年時95%可能不會發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。 治療12周時，CD4+T和 CD8+T細胞的PD-1表達水平下降與血清IL-21濃度無明顯相關(guān)性。大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-21是輔助CD4+T細胞作用于CD8+T細胞抗病毒的重要組成部分，而且CD4+T細胞的輔助在CHB免疫反應中扮演重要角色。IL-21激活后還能通過B細胞受體和T細胞共刺激信號來促進B細胞增殖。更為重要的是，IL-21能緩解Treg介導的CD4+T細胞抑制，調(diào)節(jié)自然殺傷細胞(NK)的成熟、增殖及溶細胞活力，并調(diào)節(jié)自然殺傷T細胞(NKT)的增殖。肝臟內(nèi)富有的NK細胞是微生物感染時初始免疫應答的重要成分。近，在CHB患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，，NK細胞早激活并通過細胞因子失調(diào)來表達溶細胞活力，導致肝細胞損傷。這些證據(jù)表明，抗病毒治療12周時血清IL-21可作為HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的預測因子。
然而， Ma等的研究也引出了一系列的問題?，F(xiàn)有的非頭對頭數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，治療HBeAg陽性的CHB患者時，替比夫定較其它UNCs藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯)有更高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率。目前尚未明確血清IL-21的特征性變化是否為替比夫定治療CHB患者時的特有現(xiàn)象。
病毒和機體的相互作用是多方面的，因此，僅僅應用某一個免疫細胞的功能或細胞因子的濃度是無法確切地揭示免疫狀態(tài)與CHB的關(guān)系。將來的研究目標是尋找一系列可很好預測各抗病毒藥物療效及CHB患者臨床轉(zhuǎn)歸的因子。盡管HBeAg血清學轉(zhuǎn)換是HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的前提，但仍缺乏可預測HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的免疫學指標。尤其是尚無一種免疫學標記物可揭示HBsAg轉(zhuǎn)陰和HBsAb陽轉(zhuǎn)的動態(tài)過程。而且，很有必要尋找一種合適的免疫學、生理學及生物學的綜合評分標準來幫助臨床醫(yī)生明確哪些病人需要治療、怎樣治療、何時停止治療。
文章轉(zhuǎn)載自： 《J Hepatol》2012年4月發(fā)表的一篇文獻編譯: Uncover the immune biomarkers underlying hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion (作者：陳建山)
