第48屆歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)年會(huì)(EASL 2013 )于2013年4月24日至28日在荷蘭—阿姆斯特丹 RAI會(huì)議中心隆重召開。年會(huì)內(nèi)容涉及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及肝移植等。
慢性乙型病毒性肝炎(CHB)研究相關(guān)進(jìn)展
HBV治療新靶點(diǎn)
乙型肝炎病毒(HBV)感染宿主后在肝內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA), 無(wú)論是核苷(酸)類似物或是干擾素均不能清除肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，導(dǎo)致病毒持續(xù)存在，停藥后容易復(fù)發(fā)。
德國(guó)普羅策(U. Protzer)等發(fā)現(xiàn)，激活淋巴毒素β受體(LTbR)可以在體外和體內(nèi)顯著抑制HBV復(fù)制。LTbR被激活后可活化NF-κB通路，誘導(dǎo)APOBEC3B表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)cccDNA堿基序列突變，促其降解。與核苷(酸)類似物不同，LTbR激活劑停藥后不會(huì)出現(xiàn)病毒反跳。研究還證明，LTbR活化可長(zhǎng)期有效清除細(xì)胞中cccDNA，且不會(huì)損傷肝細(xì)胞。
cccDNA在肝細(xì)胞核內(nèi)以微染色體形式存在，受到表觀遺傳學(xué)機(jī)制的調(diào)節(jié)。意大利萊夫雷羅(M. Levrero)等發(fā)現(xiàn)，靶向組蛋白乙酰化和DNA甲基化的小分子化合物可以抑制HBV的復(fù)制，包括p300和PCAF組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)抑制劑、hSirt1/2活化劑、JMJD3去甲基化酶抑制劑等。
德國(guó)單德爾(M. Dandri)等指出，雖然肝細(xì)胞再生可以大幅稀釋核內(nèi)cccDNA的含量，但不能完全清除cccDNA，如果不進(jìn)行抗病毒治療，HBV感染就會(huì)再次復(fù)發(fā)。因此，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，如果能聯(lián)合清除肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的藥物，慢性HBV感染有可能成為下一個(gè)可以治愈的慢性病毒感染性疾病。
HBV免疫治療新策略
HBV感染者免疫功能低下是感染后慢性化的原因之一，因此HBV免疫治療也是國(guó)際研究者一直關(guān)注的熱點(diǎn)。
新加坡貝爾托萊蒂(A. Bertoletti)等發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLR)8的激動(dòng)劑可以刺激肝內(nèi)自然殺傷(NK)細(xì)胞和自然殺傷T(NKT)細(xì)胞分泌大量干擾素(IFN)-γ，誘導(dǎo)肝內(nèi)天然免疫應(yīng)答發(fā)揮抗病毒作用。
德國(guó)U. Protzer系統(tǒng)地回顧了當(dāng)前乙肝治療性疫苗的研究現(xiàn)狀，提出了一種嵌合性抗原受體連接T細(xì)胞的過繼免疫治療策略。研究者將針對(duì)HBsAg表位的單克隆抗體的識(shí)別序列與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)序列融合，再利用逆轉(zhuǎn)錄病毒技術(shù)轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，便可獲得大量的HBsAg特異性T細(xì)胞。研究者發(fā)現(xiàn)，將這種帶有嵌合性抗原受體的T細(xì)胞輸入HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型后，其能夠很好地控制肝內(nèi)HBV的復(fù)制并降低cccDNA的水平。
基因組學(xué)研究
在基因組學(xué)研究預(yù)測(cè)HBV慢性化方面，韓國(guó)的金(H. Kim)等利用高通量全基因組芯片，分析了400例慢性乙肝患者和1000例對(duì)照者的單核苷酸多態(tài)性差異，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)位點(diǎn)(EHMT2的rs652888和TCF19的rs1419881)與HBV感染后慢性化相關(guān)。
CHB治療中硬終點(diǎn)的變化
CHB治療的硬終點(diǎn)(肝硬化、肝癌)是CHB治療過程中備受關(guān)注的重點(diǎn)問題之一。
美國(guó)W. Kim教授報(bào)告了替諾福韋長(zhǎng)期治療與肝癌發(fā)生的相關(guān)研究，他對(duì)來(lái)自102和103研究的641例乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽(yáng)性和陰性患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪，期間共報(bào)告了13例肝癌病例，同時(shí)使用REACH-B模型來(lái)預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)生率。結(jié)果顯示，自第3.3年起，替諾福韋治療過程中所觀察到的肝癌發(fā)生率顯著低于預(yù)測(cè)的肝癌發(fā)生率，提示替諾福韋治療可降低肝癌的發(fā)生率。香港中文大學(xué)的黃(V. Wong)在1531例接受至少12個(gè)月的恩替卡韋治療患者中，比較了3種肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B)及治療過程中評(píng)分變化的臨床意義，并評(píng)估了肝癌發(fā)生相關(guān)影響因素。結(jié)果顯示，基線和治療中的CU-HCC、GAG-HCC和REACH-B評(píng)分，都可很好預(yù)測(cè)5年肝癌發(fā)生，治療過程中評(píng)分的改善也與肝癌發(fā)生率降低相關(guān)。恩替卡韋治療過程中，肝癌發(fā)生相關(guān)因素包括白蛋白水平、肝硬化和病毒持續(xù)抑制情況，病毒未能持續(xù)抑制的患者的肝癌發(fā)生率仍偏高。來(lái)自臺(tái)灣陳(C-J Chen)等通過對(duì)2968例慢性HBV感染者隨訪數(shù)據(jù)分析，也指出血清HBV DNA清除與肝癌發(fā)生率降低密切相關(guān)。
免疫耐受期CHB患者的抗病毒治療
目前的CHB治療指南，并未推薦對(duì)免疫耐受期的患者進(jìn)行抗病毒治療，該人群的抗病毒療效也尚未明確。新西蘭埃德加內(nèi)(Ed Gane)等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的臨床研究，對(duì)該人群的抗病毒療效進(jìn)行評(píng)估。
研究共納入126例免疫耐受期CHB患者，隨機(jī)接受替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱治療192周，結(jié)果顯示，192周時(shí)，兩組HBV DNA <400 copies/ml發(fā)生率分別為55%和76%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅分別為5%和0%。
該研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒療效仍欠佳，而對(duì)該人群患者進(jìn)行抗病毒治療是否能降低長(zhǎng)期肝硬化、肝癌發(fā)生率，仍有待進(jìn)一步研究。
