目前全球已批準用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的藥物仍然僅包括干擾素類(IFN)及核苷(酸)類似物(NA)。IFN可以使部分患者實現(xiàn)乙肝e抗原(HBeAg)血清轉換，NA可在大部分患者實現(xiàn)有效抑制乙肝病毒(HBV)復制，從而阻斷或延緩疾病進展。但僅有少數(shù)患者可以實現(xiàn)乙肝表面抗原(HBsAg)轉陰這一理想治療目標。在過去幾年中，國內外學者對現(xiàn)有NA和IFN開展了優(yōu)化及聯(lián)合治療研究，并積極研發(fā)新型NA、針對病毒復制周期和感染特定靶點的新型抗HBV藥物。
NA優(yōu)化治療
由于經(jīng)濟發(fā)展水平、報銷政策等因素的制約，在一些國家和地區(qū)許多患者未能按指南推薦意見接受一線治療藥物恩替卡韋(ETV)或替諾福韋酯(TDF)。
為驗證“線路圖”概念，我國學者在國際上率先開展前瞻性、隨機對照臨床試驗，證實根據(jù)拉米夫定(LAM)或替比夫定(LdT)治療早期(6個月)病毒學應答情況決定是否加用阿德福韋酯，可明顯降低前兩者的耐藥性。該研究對醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的國家和地區(qū)有一定參考意義。但目前國際學術界主流觀點和世界衛(wèi)生組織的推薦意見是，即使在資源缺乏國家和地區(qū)，也要盡可能優(yōu)先采用高效低耐藥藥物開始治療，以免因高耐藥性導致一系列醫(yī)學和衛(wèi)生經(jīng)濟學問題。
NA+IFN序貫或聯(lián)合治療
華中科技大學寧琴等對經(jīng)ETV治療9~36月達到HBV DNA<1000copies/ml且HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg陽性CHB，加用聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN-α)治療(8周后停用ETV，繼續(xù)PEG-IFN-α單藥治療至48周)。結果發(fā)現(xiàn)，換用PEG-IFN-α組比繼續(xù)ETV單藥治療組的HBeAg血清轉換率更高(14.9%對6.1%，P=0.0467)。
荷蘭布勞威爾(Brouwer)等開展的一項名為ARES的全球多中心隨機對照研究(上海交通大學謝青教授為主要研究者之一)比較了HBeAg陽性CHB患者予ETV治療24周后加用PEG-IFN-α24周或繼續(xù)ETV單藥治療療效;48周時獲得應答患者在72周時停用ETV，隨訪至96周。結果發(fā)現(xiàn)，ETV+PEG-IFN-α組持續(xù)性HBeAg血清學轉換率(26%對13%，P=0.036)及ALT恢復正常+HBV DNA<2000IU/ml的比例(79%對25%，P=0.014)均顯著高于ETV單藥組。
復旦大學張文宏等也報道了一項回顧性研究，評估了經(jīng)NA治療至少兩年尚未達到HBeAg轉陰或血清學轉換的CHB，加用Peg-IFN治療48周并隨訪至治療結束后24周的效果。結果表明，加用Peg-IFN治療可明顯提高HBeAg轉陰率(60.2%對13.8%)及HBsAg轉陰率(27.7%對0)。
上述研究表明，NA與IFN序貫或聯(lián)合有可能提高病毒學和血清學應答，但受益人群多限于接受NA時間較長且取得較好病毒學應答、甚至部分血清學應答患者。值得注意的是，從臨床有效率和衛(wèi)生經(jīng)濟學角度考慮，目前國內外指南并未建議所有接受NA治療患者改用或加用干擾素。
特殊人群乙肝臨床管理
免疫抑制治療中HBV再激活問題
免疫抑制治療過程以及其后的HBV再激活可導致嚴重肝臟損害、甚至導致死亡。因此，如何預防HBV再激活問題一直是乙肝研究的熱點之一。
我國臺灣學者許(Hsu)等進行的一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在150例新診斷為淋巴瘤、有既往HBV感染(HBsAg陰性，anti-HBc陽性)且接受利妥昔單抗化療的患者中，HBV再激活率為10.4/100人年，肝炎發(fā)作率為6.4/100人年;血清學突破(HBsAg再現(xiàn))是HBV相關的肝炎急性發(fā)作重要的預測指標。
該研究再次提示，在曾經(jīng)有HBV感染的患者中，如果接受利妥昔單抗為基礎的化療，應定期進行HBVDNA監(jiān)測，甚至預防性應用抗乙肝病毒藥物，以降低HBV再激活及其導致的嚴重后果。
中山大學腫瘤醫(yī)院林桐榆教授牽頭開展了一項多中心、隨機、開放性Ⅲ期臨床研究，入選HBsAg陽性、HBV DNA水平<103copies/ml、轉氨酶正常、未接受過抗病毒治療的初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者，在接受R-CHOP方案[利妥昔單抗(R)+環(huán)磷酰胺(C)+多柔比星+長春新堿(V)+潑尼松(P)]化療的同時隨機予恩替卡韋(n=61)或拉米夫定(n=60)，比較二者對于預防HBV再激活的效果。結果證實恩替卡韋比拉米夫定更能顯著減少乙型肝炎急性發(fā)作及HBV再激活的發(fā)生。
2014年10月31日《胃腸病學》(Gastroenterology)在線發(fā)表了由美國胃腸病學會(AGA)制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預防及治療指南》。該指南就一些在乙肝病毒再激活防治中的問題給出了相應推薦意見，包括不同風險人群采取預防性抗病毒治療的佳方案、篩查優(yōu)化以及HBV再激活后治療藥物選擇等。
妊娠期HBV感染者的管理
據(jù)估計，我國HBsAg陽性中有30%~50%是母嬰傳播所致，因此HBV母嬰傳播阻斷問題一直是我們面臨的嚴重挑戰(zhàn)。盡管出生后及時接種乙肝疫苗并注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)可有效阻斷HBV母嬰傳播，但在病毒載荷較高、HBeAg陽性的母親中，HBV母嬰傳播率仍可高達8%~15%。
2014年《肝臟病學》(Hepatology)發(fā)表了由都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院張華及其同事完成的一項基于臨床實踐的大型觀察性研究，旨在評估在標準主動-被動免疫方案基礎上，妊娠晚期服用LdT或LAM預防HBV母嬰傳播的有效性及安全性。結果提示，出生時治療組20%及未治療組24%的新生兒檢測到HBsAg;在52周時，意向性治療人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg(+)為2.2%，未治療組為7.6%(P=0.001);LdT組及LAM組嬰幼兒HBsAg(+)率無明顯差異(1.9%對3.7%，P=0.758)。對完成實際治療隨訪的患者人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg(+)為0%，未治療組為2.84%(P=0.002)。治療組及未治療組胎齡、嬰幼兒身高、體重、阿普加(Apgar)評分或出生缺陷率等方面均無差異。該研究提示，高病毒血癥孕婦晚期妊娠時應用LdT和LAM均可有效減少HBV母嬰傳播;且治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)安全性問題。
我國學者發(fā)表的一項薈萃分析也表明，妊娠中晚期應用LdT可減少HBV母嬰傳播：按照產后6~12個月嬰兒新發(fā)HBsAg血清學陽性計算，對照組宮內傳播率為8.25%~42.31%，LdT治療組降至0%~14.29%(P<0.001);根據(jù)產后6~12個月嬰兒新發(fā)HBV DNA血清陽性計算的宮內感染率，對照組為8.25%~19.23%，治療組降至0%~3.57%(P<0.001)。除服藥期間肌酸磷酸激酶升高外，兩組不良反應發(fā)生率相似。
澳大利亞利維(Levy)團隊發(fā)表在《肝臟病學雜志》(J Hepatol)的一項多中心、前瞻性、觀察性研究，評估了高病毒載量(HBV DNA>7log IU/ml)妊娠婦女應用TDF和LAM預防HBV母嬰傳播的有效性和安全性。結果顯示，TDF組、LAM組病毒載量分別下降3.64log IU/ml、2.81log IU/ml;病毒學失敗(分娩時病毒載量>7log IU/ml)率分別為3%、18%;未治療組圍生期母嬰傳播率為20%，TDF組、LAM組分別為2%和0%。各組先天畸形率和新生兒發(fā)育情況并無差異。該研究提示，TDF可安全有效地降低高病毒載量母親HBV的母嬰傳播率，且比LAM更有效。上述研究進一步支持2012年版《歐洲肝臟研究學會(EASL)乙肝防治指南》，LdT、LAM或TDF(FDA列為妊娠分級B類的強效藥物)可用于孕晚期高病毒血癥(血清HBV DNA>106~7IU/ml)的HBsAg陽性妊娠婦女預防HBV宮內和圍產期傳播。
新型抗乙肝病毒藥物的研發(fā)
新型核苷(酸)類似物
TAF是一種新合成的替諾福韋(TDF)磷酸化前藥。與TDF相比，TAF在很低劑量即可在肝細胞內達到高濃度的雙磷酸化替諾福韋，因此其安全性更好。阿加瓦爾(Agarwal)等報道了一項隨機、開放、活性對照Ⅰb期臨床研究，結果表明28天治療后，TAF8mg、25mg、40mg、120mg的抗病毒效果與TDF300mg相當，各組的病毒動力學結果也相似。TAF呈劑量相關的線性藥代動力學，其中TAF25mg/d的安全性好，因此建議采用該劑量進行下一步臨床研究。
Besifovir是一種新型的無環(huán)核苷類似物。袁(Yuen)等進行了一項開放、多中心隨機Ⅱb滾動延長研究，比較了besifovir90mg，qd，150mg，qd和ETV0.5mg，qd治療初治CHB患者96周的抗病毒效果和安全性。結果表明，各組HBVDNA下降幅度、ALT恢復正常比例、HBeAg轉陰率均無統(tǒng)計學差異;無耐藥突變出現(xiàn)。研究期間未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，但besifovir可致肉堿消耗，因此須補充肉堿，這是該藥的重要局限性。
針對HBV生命周期各靶點的DAA
目前已研發(fā)出針對乙肝病毒生命周期靶點直接抗病毒藥物(DAA)，包括病毒粘附及侵入抑制劑、cccDNA抑制劑、針對病毒轉錄和翻譯過程的小干擾RNA(目前該藥已經(jīng)進入臨床Ⅱa期研究)和病毒衣殼化抑制劑。
免疫調節(jié)劑
屬于模式識別受體(PPRs)家族的Toll樣受體(TLRs)可識別侵入的病原體、啟動固有免疫，限制感染擴散、促進有效的適應性免疫應答。
目前，已有多種TLRs激動劑用于慢性HBV感染免疫治療研究，如TLR3激動劑Poly-ICLC、TLR4激動劑MPLA、TLR7激動劑GS-9620、TLR8激動劑ssRNA40、TLR9激動劑CPG7079或1018ISS。其中MPLA和CPG7079已用于人體試驗，初步結果顯示可誘導快速、強效、持續(xù)anti-HBs反應。這類藥物的臨床效果以及安全性尚需進一步研究來驗證。
治療性疫苗
目前在研的針對HBV的治療性疫苗主要有以下三類。
①激活B細胞和Th細胞應答的治療性重組蛋白疫苗，目前研究顯示在大多數(shù)患者中，HBV重組疫苗誘導的免疫應答在治療結束后很快消失，因此還需要進一步研究;③刺激CD8+T細胞應答的DNA疫苗，現(xiàn)有研究顯示DNA疫苗并沒有明顯改善特異性T細胞應答及抗病毒療效，這可能與患者肝臟疾病嚴重程度、HBV感染階段、HBVDNA水平有關，還需要對DNA疫苗的適應證進行選擇;③乙肝表面抗原抗體復合物，前期研究顯示能夠促進HBeAg血清轉換，但改變治療方案的Ⅲ期臨床并未能取得預期效果。
