作者：北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院莊輝院士
正確分析HBV突變
HBV突變有兩種情況：一是自發(fā)性突變。由于HBV復(fù)制率高，每天可產(chǎn)生1000萬(wàn)~10000萬(wàn)個(gè)病毒，參與復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正能力，且錯(cuò)配率較高，因此，HBV自發(fā)性突變較為常見(jiàn)，且在4個(gè)基因區(qū)(S、C、P及X區(qū))均可發(fā)生。如有研究者發(fā)現(xiàn)，1992年與2005年未接種過(guò)乙肝疫苗的人群中亦存在HBV S基因突變。上述人群從未接種過(guò)乙肝疫苗，其中部分研究對(duì)象甚至是于乙肝疫苗上市前出生，其病毒突變不可能由乙肝疫苗所致，而是自發(fā)產(chǎn)生。二是選擇性突變，即HBV在外來(lái)因素[如核苷(酸)類(lèi)似物、乙型肝炎免疫球蛋白及乙肝疫苗等]作用下發(fā)生突變。由于不同外來(lái)因素作用于HBV不同基因區(qū)，導(dǎo)致基因突變位點(diǎn)各異。如核甘(酸)類(lèi)似物作用于逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)，當(dāng)長(zhǎng)期口服該類(lèi)藥物時(shí)，耐藥突變主要發(fā)生于上述區(qū)域，而乙肝疫苗免疫則只可能引起HBV S基因突變。
探討乙肝疫苗免疫背景下的HBV突變時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
先，應(yīng)對(duì)接種過(guò)乙肝疫苗的人群進(jìn)行隨訪研究，了解其HBV突變發(fā)生率，而不應(yīng)對(duì)未接種過(guò)或接種史不詳?shù)膬蓚€(gè)不同人群進(jìn)行橫斷面調(diào)查，這種調(diào)查很難得出令人信服的結(jié)果。其次，應(yīng)對(duì)HBV感染者進(jìn)行研究。由于“沒(méi)有復(fù)制就沒(méi)有突變”，因此研究對(duì)象應(yīng)為疫苗接種前已發(fā)生圍生期HBV母嬰傳播者，或?yàn)橐呙缃臃N后因免疫力有限、不能完全清除HBV者。再次，應(yīng)正確分析HBV突變的原因。HBV的S基因分為前S1、前S2及S區(qū)，現(xiàn)有乙肝疫苗只含S蛋白，不含前S1、前S2蛋白，因此，不能將前S1和前S2區(qū)突變歸咎于乙肝疫苗。
現(xiàn)行乙肝疫苗仍安全有效
目前，全球已有177個(gè)國(guó)家將乙肝疫苗納入新生兒免疫規(guī)劃，取得了顯著的預(yù)防效果，各國(guó)兒童的HBsAg流行率明顯下降。
我國(guó)于1992年將乙肝疫苗納入新生兒免疫規(guī)劃，截至2006年，我國(guó)5歲以下兒童HBsAg流行率由1992年的9.7%降至2006年的0.96%，約8000萬(wàn)名兒童由于乙肝疫苗免疫而免受HBV感染;一般人群HBsAg流行率由1992年的9.75%降至2006年的7.18%，減少了約3000萬(wàn)例慢性HBV感染者。
2012年，世界衛(wèi)生組織(WHO)證實(shí)，我國(guó)提前6年達(dá)到了WHO提出的“至2012年將5歲以下兒童HBsAg流行率降低至1%以下”的目標(biāo)，給予中國(guó)高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為中國(guó)的這一成就不僅是西太平洋地區(qū)、也是全球控制乙型肝炎的楷模。
乙肝疫苗的廣泛應(yīng)用能否增加HBV S基因突變，目前仍有爭(zhēng)議。我們對(duì)接種乙肝疫苗并感染HBV人群的隨訪研究表明，其S基因突變率并不高于未接種乙肝疫苗且感染HBV者。感染HBV S基因突變株的母親所生新生兒，應(yīng)用現(xiàn)行的乙肝疫苗預(yù)防有效。可以說(shuō)，現(xiàn)行乙肝疫苗對(duì)預(yù)防HBV野生株和突變株感染均安全有效。
但是，在實(shí)施乙肝疫苗免疫策略后，對(duì)接種或未接種過(guò)疫苗的人群進(jìn)行HBV S基因突變率的監(jiān)測(cè)，并了解其對(duì)乙肝疫苗有效性的影響是十分必要的。一旦發(fā)現(xiàn)HBV S基因突變影響乙肝疫苗效果，應(yīng)盡快研發(fā)對(duì)野生株和對(duì)突變株均有效的新型疫苗，以預(yù)防HBV的傳播。
