前言
隨著直接作用抗病毒藥物(DAA)領(lǐng)域的進(jìn)展突飛猛進(jìn)，目前在歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，全口服無(wú)干擾素方案已經(jīng)開(kāi)始廣泛應(yīng)用于慢性丙型肝炎的治療。今天，HCV抗病毒治療所取得的病毒清除率已經(jīng)達(dá)到了95%以上，同時(shí)還具備多個(gè)干擾素時(shí)代無(wú)法企及的優(yōu)勢(shì)：包括肝硬化人群在內(nèi)的初治和經(jīng)治患者均有很高療效、全口服、治療禁忌證更少、依從性好、給藥方案簡(jiǎn)化、耐受性提高等。但患者和患者的病情并非千篇一律，當(dāng)前治療方案是否能滿(mǎn)足特殊人群的需求和新的挑戰(zhàn)?
在第51屆歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)年會(huì)上，法國(guó)Jean-Michel Pawlotsky教授，美國(guó)Fred Poordad教授和意大利Erica villa教授就腎功能不全患者、攜帶耐藥變異的患者和女性患者等特殊人群的管理難點(diǎn)和要點(diǎn)展開(kāi)了討論。
腎功能不全患者的管理
慢性腎病與HCV感染可謂是一對(duì)難兄難弟：慢性腎病患者因治療需要而感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)增加，而感染HCV增加了這類(lèi)患者的全因死亡率和肝臟相關(guān)死亡率;另一方面，慢性丙型肝炎患者合并慢性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。例如，美國(guó)HCV感染的退伍軍人中11.2%有腎損傷。合并晚期腎損傷的丙型肝炎患者的抗病毒治療有其特殊性，目前指南推薦選無(wú)干擾素和無(wú)RBV的DAA方案治療。
對(duì)于中輕度腎損傷患者，目前有多個(gè)DAA方案獲批使用，如3D方案、EBR/GZR、LDV/SOF、SMV+SOF和DCV/SOF方案等。但對(duì)于重度腎損害和終末期腎病接受血透的患者，如索非布韋經(jīng)腎臟代謝，因而在有更多數(shù)據(jù)之前，一般不被允許使用，目前獲批可以使用的藥物為主要經(jīng)肝臟代謝的西咪普韋、達(dá)拉他韋和3D方案以及EBR/GZR方案。其中在嚴(yán)重腎病患者中，3D方案無(wú)需調(diào)整劑量。
如Pockros PJ等報(bào)告的RUBY-1研究在GT-1型初治非肝硬化但合并嚴(yán)重腎損害或終末期腎病的患者中開(kāi)展，GT1a型患者接受3D方案+RBV治療12周，GT1b型患者接受3D方案，不合并RBV治療12周。意向性治療分析結(jié)果顯示SVR12為90%，而對(duì)治療后數(shù)據(jù)完整的患者進(jìn)行調(diào)整后的意向性治療分析結(jié)果顯示SVR12為95%。不良事件為輕度或中度，且沒(méi)有患者因不良事件需停用試驗(yàn)藥物?；颊叩母文I功能指標(biāo)亦未出現(xiàn)有臨床意義的顯著變化。此外，EBR/GZR方案在美國(guó)獲得了批準(zhǔn)，C-SURFER研究的結(jié)果顯示出滿(mǎn)意的療效，不過(guò)出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件報(bào)告和因不良事件而停藥的報(bào)告。
在本屆EASL上，來(lái)自西班牙、意大利等國(guó)的學(xué)者紛紛報(bào)道了使用全口服DAA方案治療慢性丙型肝炎合并腎損傷患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，雖然病例數(shù)較小，但均顯示真實(shí)世界中的治療數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)中的報(bào)道具有可比性。
總體而言，HCV感染合并CKD的患者使用全口服DAA藥物治療可獲得很高的SVR率，且該結(jié)果在真實(shí)世界中得到了完美再現(xiàn)。需要臨床時(shí)刻重視的是，對(duì)于合并嚴(yán)重腎損傷患者的抗病毒治療，安全性是至關(guān)重要的考量因素。
攜帶耐藥變異的患者的管理
Pawlotsky教授緊接著提出了兩個(gè)問(wèn)題，什么是耐藥相關(guān)變異(resistance-associated variant，RAV)，以及基因1型(GT1)患者是否都需要做基線RAS檢測(cè)?Pawlotsky教授認(rèn)為，有必要對(duì)RAV這一術(shù)語(yǔ)的含義進(jìn)行修訂，RAV應(yīng)指發(fā)生耐藥變異的毒株，而當(dāng)前一般理解的可導(dǎo)致DAA耐藥的基因位點(diǎn)置換(氨基酸替代)則應(yīng)該稱(chēng)為耐藥相關(guān)置換(resistance-associated substitution，RAS)。而在DAA時(shí)代，是否需要常規(guī)檢測(cè)基線RAS則要需要考慮以下幾個(gè)問(wèn)題：①RAS檢測(cè)是否已用于臨床，其結(jié)果報(bào)告是否已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化?②哪些患者需檢測(cè)RAS?③基線攜帶RAS的患者如何管理?至少在當(dāng)前的歐洲，并不推薦常規(guī)檢測(cè)RAS。
根據(jù)2016年年初在線發(fā)表于Scientific Report雜志的一項(xiàng)研究，DAA RAS的全球流行率很高，根據(jù)地區(qū)分布從53.5%~74.1%，RAS常見(jiàn)于NS5A和NS3區(qū)域，例如與西咪匹韋耐藥相關(guān)的Q80K置換檢出率在GT1a患者中為37.6%。
某些RAS可導(dǎo)致變異病毒對(duì)藥物的敏感性下降，發(fā)生耐藥，從而影響治療效果。例如，2015年AASLD年會(huì)上Zeuzem等報(bào)告，雷迪帕韋/索非布韋(LDV/SOF)±RBV治療基因1型初治和經(jīng)治合并或不合并肝硬化的HCV感染患者，基線檢出NS5A RAS的經(jīng)治患者的SVR12下降——攜帶RAS和不攜帶RAS的經(jīng)治患者的SVR12率分別為90% vs. 99%(伴肝硬化)和89%vs. 96%(不伴肝硬化)。RAS對(duì)EBR/GZR方案、DCV/ASV方案等的影響也有研究報(bào)道。一些有限的真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)了RAS對(duì)療效的影響。
可見(jiàn)，RAS是影響患者獲得治愈的重要原因，紛紛有學(xué)者對(duì)更多更新的無(wú)干擾素全口服藥物聯(lián)合方案在RAS陽(yáng)性患者中的療效進(jìn)行了觀察，有一些組合已取得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果，例如OBV/PTV/r+DSV(3D方案)±RBV治療。
有學(xué)者對(duì)SAPPHIRE-II、TURQUOSIE-II和TURQUOSIE-III以及PEARL-II研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總后發(fā)現(xiàn)，GT1a型患者用3D方案聯(lián)合RBV治療12周(無(wú)肝硬化)或24周(合并肝硬化)，不管是否攜帶NS5A RAS，都可獲得很高的SVR48：96%(RAS+)和97%(RAS-)，GT1b型患者療效更為顯著，3D方案治療12周，無(wú)論是否攜帶RAS，所有患者均獲得SVR(100%)。
女性患者的管理
女性具有特殊的生理特點(diǎn)，因此對(duì)女性HCV感染患者進(jìn)行評(píng)估和制定治療策略時(shí)，需要額外注意妊娠需求、更年期對(duì)病情的影響以及母嬰傳播的顧慮。
專(zhuān)家組介紹，先，不排卵是女性肝硬化患者的常見(jiàn)困擾。研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染女性卵巢對(duì)FSH的反應(yīng)性下降(體外受精)。其次，當(dāng)女性逐漸步入更年期時(shí)，隨著雌激素水平的逐漸下降，雌激素所產(chǎn)生的抗炎和抗纖維化效應(yīng)也隨之減弱，肝臟纖維化嚴(yán)重程度會(huì)逐漸增加。后，有報(bào)道HCV感染的母嬰傳播率為4%~8%，而在HCV/HIV共感染女性中，傳播率達(dá)17%~25%。但HCV感染的妊娠婦女是否需要治療且如何治療現(xiàn)在仍是懸而未決的問(wèn)題，妊娠婦女禁用RBV和IFN，但DAA方案在妊娠婦女中的安全性數(shù)據(jù)仍然缺如，解決途徑則是在患者妊娠前給予抗病毒治療。當(dāng)前指南也推薦，從降低傳播風(fēng)險(xiǎn)角度，應(yīng)將有生育需求的育齡期婦女作為抗病毒治療優(yōu)先考慮的對(duì)象，而無(wú)需考慮其肝纖維化程度和肝外表現(xiàn)。
小結(jié)： 如Pawlotsky教授所說(shuō)，關(guān)鍵在于，我們都希望將來(lái)能有一個(gè)適合所有患者的治療方法——“one treatment fits for all the patients”。隨著DAA藥物的研發(fā)進(jìn)展，越來(lái)越多的患者被納入治療范疇，而一個(gè)高效、安全、使用方便簡(jiǎn)單，且具有成本效益的治療方案必將能使患者取得大獲益。
