什么是核苷(酸)類藥物的優(yōu)化治療?
“優(yōu)化治療”早是根據(jù)替比夫定(LdT)治療慢性乙型肝炎的全球臨床試驗(yàn)結(jié)果提出來的。“優(yōu)化治療”的概念就是根據(jù)患者在治療前HBV DNA水平的高低，再結(jié)合患者治療6個(gè)月時(shí)的療效對(duì)治療進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到提高療效的目的。在替比夫定(LdT)兩年的研究中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月的時(shí)候患者的療效可以預(yù)測(cè)將來的療效和耐藥的發(fā)生。如果治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA下降至檢測(cè)下限，治療兩年后乙肝病毒可保持持久的抑制，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較高，且耐藥發(fā)生率比較低;反之，治療兩年的療效較差，許多患者會(huì)發(fā)生耐藥，HBV DNA反彈。對(duì)于替比夫定治療24周應(yīng)答不佳的患者加用阿德福韋酯(ADV)“優(yōu)化治療”后，大大提高了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率，減少了耐藥的發(fā)生。
根據(jù)這個(gè)研究結(jié)果，美國(guó)教授當(dāng)時(shí)提出了一個(gè)核苷(酸)類藥物優(yōu)化治療的“路線圖”(圖1)，使醫(yī)生能夠更清楚地根據(jù)患者服藥后的早期療效預(yù)測(cè)將來療效和耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整患者的治療方案。
在這個(gè)核苷(酸)類藥物優(yōu)化治療的“路線圖”中，治療12周和24周是兩個(gè)預(yù)測(cè)核苷(酸)類藥物療效的重要時(shí)間點(diǎn)。核苷(酸)類藥物治療12周和24周“原發(fā)性無應(yīng)答”或“應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答”的患者預(yù)測(cè)療效較差且容易導(dǎo)致病毒耐藥，應(yīng)及時(shí)改變治療方案。
“路線圖”概念很快得到大多數(shù)醫(yī)生的認(rèn)同，因此被寫入我國(guó)2015年版《乙肝指南》。但是，并不是所有的藥物都能以12周和24周的檢測(cè)結(jié)果來預(yù)測(cè)以后的療效。阿德福韋酯的抗病毒作用較慢，因此可延遲到24周和48周預(yù)測(cè)療效或改變治療方案。
圖1. 核苷(酸)類藥物優(yōu)化治療“路線圖”
病毒耐藥后如何進(jìn)行“挽救治療”?
核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎過程中產(chǎn)生病毒耐藥是影響抗病毒療效的重要原因之一。病毒耐藥后，可引起患者HBV DNA反彈和ALT水平上升，少數(shù)人可能發(fā)生肝衰竭，威脅患者的生命。近年來，醫(yī)生們把病毒耐藥后更換或加用其他有效的抗病毒藥物稱為“挽救治療”或“救援治療”。我國(guó)2015年版《乙肝指南》推薦的核苷(酸)類藥物耐藥后的挽救治療見表1。
表1. 我國(guó)2015年版《乙肝指南》推薦的核苷(酸)類藥物耐藥后的挽救治療
恩替卡韋與拉米夫定、替比夫定有交叉耐藥性，如果曾經(jīng)用過拉米夫定或替比夫定治療，效果不好或者發(fā)生耐藥后，再用恩替卡韋則也容易發(fā)生耐藥，即使每天服用加倍的劑量(1 mg，即每日2片)，4年的耐藥率也可達(dá)到43%。因此，對(duì)拉米夫定或替比夫定耐藥的患者不建議換用恩替卡韋治療。替諾福韋酯與阿德福韋酯屬于同類藥物，盡管目前的研究表明阿德福韋酯治療無效或耐藥的患者換用替諾福韋酯后仍有效，但如果是初治選擇阿德福韋酯治療的患者，既往沒有對(duì)拉米夫定耐藥，好換用恩替卡韋治療。
對(duì)于核苷(酸)類藥物耐藥的患者，改用或加用聚乙二醇化干擾素治療效果都不好。研究顯示，對(duì)于拉米夫定耐藥的患者，改用聚乙二醇化干擾素α治療48周后僅有23.8%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，停藥后(72周時(shí))僅有10.6%的患者保持病毒學(xué)應(yīng)答[64]。在有核苷(酸)類藥物可以選擇的情況下，不建議改用或加用聚乙二醇化干擾素治療。但如果患者不愿意繼續(xù)使用核苷(酸)類藥物，或者沒有適當(dāng)?shù)暮塑?酸)類藥物可以選擇，也可以在暫時(shí)不停用核苷(酸)類藥物治療的基礎(chǔ)上，嘗試加用聚乙二醇化干擾素，待HBV DNA下降后，再停用核苷(酸)類藥物，繼續(xù)使用聚乙二醇化干擾素治療至48周。
“挽救治療”的時(shí)機(jī)好在HBV DNA剛剛開始反彈，ALT尚未升高時(shí)就開始實(shí)施，“挽救”得越早，效果越好，將來的耐藥率越低。因此，我國(guó)2015年版《乙肝指南》中建議：在核苷(酸)類藥物治療過程中應(yīng)“定期檢測(cè)HBV DNA以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療。”
