隨著NAs的長期使用，不少患者在治療過程中出現HBV DNA反彈、肝功能異常等病毒應答不佳現象，現就影響NAs抗病毒療效的因素做相關綜述。
NAs抗病毒治療標準
抗病毒的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度，同時需要結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素決定是否啟動抗病毒治療。對HBeAg陽性患者，發(fā)現ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥ 20000 IU/ml，HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000IU/ml；（2）ALT水平：對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：①存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上；②ALT持續(xù)處于1～2倍正常值上限（ULN），特別是年齡＞30歲者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若肝臟有明顯炎癥或纖維化則給予抗病毒治療；③ALT持續(xù)正常（每3個月檢查1次），年齡＞30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。④存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。開始治療前應排除其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶藥物后ALT暫時性正常。
NAs抗病毒療效評估
對于CHB的治療理想的治療終點為HBeAg陽性與HBeAg陰性的患者停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉換。雖然就目前的醫(yī)學水平難以達到滿意的治療終點，但經NAs治療后大部分患者可以取得基本的治療終點，即抗病毒期間長期維持病毒學應答（HBV DNA檢測不到）。治療隨訪過程中可發(fā)現治療應答不佳、部分病毒應答或病毒學突破現象的存在，即接受NAs治療依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度＞2log10 IU/ml，但仍可以檢測到；或NAs治療過程中依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA比治療中低點上升一個log值，或一度轉陰后又轉為陽性，并在一個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。對于出現治療應答不佳、部分病毒學應答或病毒學突破的患者應及時查找影響抗病毒應答的因素。
NAs抗病毒療效的影響因素
有效抑制HBV復制可改善肝臟炎癥、纖維化程度，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生存質量，延長患者壽命。因此了解影響NAs抗病毒療效的相關因素，并提高NAs抗病毒療效至關重要。
基線特征
抗病毒治療的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度，大量的臨床觀察發(fā)現，基線HBV DNA和基線ALT水平是影響HBeAg陽性CHB患者HBeAg抗原血清學轉換的重要因素。俞立飛等對97例患者以基線HBsAg水平高低分組研究發(fā)現，服用拉米夫定48周時基線HBsAg≤1500IU/ml的患者有更高的HBeAg陰轉率和血清學轉換率，此研究結果與Li等報道的基線HBsAg水平較低的患者在接受替比夫定治療52周后有較好應答的結論基本一致。因此，了解基線HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，選擇恰當的抗病毒治療時機，在一定程度上可以提高HBeAg血清學轉換率，提高NAs的抗病毒治療效果。
HBV基因型
根據HBV基因序列的差異可將其分為A-J 10種基因型，目前較多學者認為HBV基因型影響干擾素抗病毒療效，然而HBV基因型是否影響NAs抗病毒療效尚存在爭議。楊麗敏等通過對514例慢性HBV感染者進行分組研究發(fā)現，接受拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療，基因B型患者ALT復常率、HBV DNA陰轉率和HBeAg血清學轉換率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治療的CHB患者，其抗病毒療效在不同基因型患者間存在差異。Yang等通過對1424例CHB患者研究發(fā)現，接受拉米夫定抗病毒治療的患者中，基因C型較基因B型更容易發(fā)生YMDD突變，而YMDD突變增加了肝癌的發(fā)生風險，提示不同基因型因為發(fā)生突變率不同而影響了NAs的治療效果及疾病進展。Huang等通過對廣西壯族CHB患者的研究發(fā)現，肝病嚴重程度和ALT水平在不同基因型間差異顯著，但YMDD突變和HBV DNA在不同基因型間差異不明顯。總之，HBV基因型對NAs抗病毒療效的影響目前尚無統(tǒng)一意見，其具體機制及其相關性尚需進一步大量的臨床觀察和基礎實驗研究，以便指導臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。
HBV基因突變耐藥
HBV的復制非?；钴S，且其復制的過程中需要HBV多聚酶的參與，該多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA病毒變異的幾率遠遠高于其他病毒。在抗病毒治療的過程中，一旦病毒復制未得到有效抑制，那么病毒復制過程中的耐藥突變就在所難免。HBV耐藥可分為基因型耐藥、表型耐藥和臨床耐藥，而任何一種耐藥的發(fā)生均會影響疾病進展，致使發(fā)生肝功能失代償和HCC的風險增加。使用NAs治療CHB時，指南強調選高耐藥基因屏障的藥物，如果選用低耐藥屏障的藥物，應進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥的發(fā)生，所以對于初治的CHB患者優(yōu)先推薦使用高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋。對于治療中的CHB患者，應定期檢測HBV DNA，一旦發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破，應及時進行耐藥基因監(jiān)測，盡早給予挽救治療。
患者依從性
良好的服藥習慣可以保證持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，使HBV得到持久的抑制。隨著口服NAs的長期應用，加之部分患者經濟條件差、隨訪制度不健全等因素，導致不規(guī)范服藥或隨意停藥的現象越來越明顯，患者的血藥濃度不能穩(wěn)定抑制HBV復制，將導致患者肝病復發(fā)或促進HBV變異。對于抗病毒治療過程中發(fā)生病毒學突破或療效不佳的患者，先要詢問其依從性。間斷服藥或服藥不規(guī)律導致血藥濃度波動，HBV DNA不能得到有效抑制，臨床表現為HBV DNA突破，久之表現為肝臟炎癥反應、肝功能波動，甚至發(fā)生急性肝衰竭，帶來死亡風險，同時也會導致療效不佳，帶來耐藥風險。國內外有多項研究均表明對患者進行健康教育及護理干預可以提高患者的依從性，從而提高抗病毒療效。對接受抗病毒治療的CHB患者進行健康教育和規(guī)范的護理干預、建立健全隨訪制度可以有效提高NAs抗病毒療效，從而減少耐藥的發(fā)生，提高患者生存質量。
免疫功能
CHB是免疫介導的炎性反應性疾病，CHB患者機體存在不同程度的細胞免疫缺陷。機體自身免疫狀態(tài)不僅影響機體對HBV的清除力，對NAs的抗病毒療效也有一定的影響。沙曉瑩等觀察HBeAg陽性CHB患者細胞免疫功能對抗病毒療效的影響，發(fā)現血清HBeAg水平較低組患者細胞免疫功能優(yōu)于HBeAg水平較高組患者，且機體更易清除HBV，取得更好的抗病毒治療效果。同時國外有相關研究表明，一些必要的免疫機制參與了HBV的有效控制，還有大量的實驗研究表明乙型肝炎肝硬化、HCC的發(fā)生與機體的免疫反應有著直接的關系，聯(lián)合使用胸腺α等調節(jié)免疫藥物可以通過改善患者自身免疫狀態(tài)增強NAs抗病毒療效。因此，合并其他疾病或病毒感染可能影響機體免疫力而影響抗病毒療效，通過免疫調節(jié)劑增強患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒療效。
合并其他肝臟疾病
重疊多種肝臟疾病時肝臟的受損因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等。脂肪肝可降低NAs的抗病毒療效，因此，對于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治療的同時采取一定干預措施糾正肝脂肪變程度，可能在一定程度上有助于提高該類患者抗病毒治療效果，減少肝硬化的發(fā)生率、改善疾病預后、提高患者生存質量。關于自身免疫性肝病對NAs抗病毒療效影響的相關研究較少，但已有相關研究表明抗核抗體及免疫性肝病抗體在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者體內呈增高趨勢，而在CHB患者體內Ⅳ型前膠原、層黏連蛋白和透明質酸酶等評價炎癥活動度及肝纖維化程度的指標比自身抗體陰性乙型肝炎患者含量增高，差異具有統(tǒng)計學意義，提示乙型肝炎患者自身抗體與炎癥活動度相關，可能更易發(fā)展成肝硬化。有學者通過臨床觀察發(fā)現，既往感染過HBV或當前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒藥物（DAA）治療后，體內HBV發(fā)生再活化。在某些病例中，DAA相關的HBV再活化導致了嚴重的肝臟問題甚至死亡，提示DAA促進了HBV的再活化，DAA與NAs同時使用是否會影響NAs的抗病毒療效需要大樣本的臨床觀察研究。
小結
綜上所述，有效抑制HBV復制是治療乙型肝炎的關鍵，而影響NAs抗病毒療效的因素多樣。對于需要進行抗病毒治療的CHB患者，預先了解HBV基因型及耐藥情況，全面檢查患者自身免疫狀況以及是否合并其他病毒感染至關重要?；颊咭缽男栽谥委熯^程中的作用不容忽視，對于需要進行抗病毒治療的CHB患者進行抗病毒知識健康教育，使患者充分了解規(guī)范抗病毒治療的必要性可在一定程度上減少耐藥的發(fā)生，提高NAs抗病毒療效。患者是一個有機的整體，治療時不能僅將思維及視野局限于HBV本身，治療應全面，有效抑制HBV復制，降低耐藥率。
