乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，目前HBV慢性感染不僅是導(dǎo)致肝硬化及肝癌的主要原因，也是全球重要的健康問(wèn)題。多項(xiàng)研究表明，有效抑制HBV復(fù)制可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低肝硬化患者長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生的概率，改善預(yù)后，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生。因此，有效的抗病毒治療對(duì)肝硬化患者尤為重要。目前主要的抗病毒治療藥物為干擾素類和核苷酸類藥物，且近年來(lái)在安全性及方案選擇方面有了較大的研究進(jìn)展。
乙肝肝硬化抗病毒治療的指征
1、代償期肝硬化
肝硬化代償期患者因有進(jìn)展到失代償期肝硬化、終末期肝病或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以早期抗病毒治療尤為重要。但是究竟何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療，各指南建議有所不同。2010中國(guó)指南建議對(duì)于代償期肝硬化患者的治療指針為：“不論ALT是否升高，HBeAg 陽(yáng)性者HBV DNA≥104拷貝/mL，HBeAg 陰性者HBV DNA≥103拷貝/mL。對(duì)于HBV DNA 可檢測(cè)到但未達(dá)到上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)，且無(wú)其他原因可解釋，在知情同意的情況下，亦可開(kāi)始抗病毒治療”。2010 EASL治療指針認(rèn)為，“只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，仍需考慮治療”。2012 APASL與2015 AASLD建議的治療指針均為“HBV DNA>2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），無(wú)論ALT 正?；蛏摺?。2015中國(guó)指南則建議對(duì)持續(xù)HBV DNA 陽(yáng)性、存在肝硬化客觀依據(jù)的患者，無(wú)論ALT和HBeAg 的情況，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療（A1）。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期接受抗病毒治療。對(duì)比近幾年的各個(gè)指南可以發(fā)現(xiàn)，肝硬化代償期患者抗病毒治療的具體指針進(jìn)行了一定的調(diào)整，但是都有一個(gè)共同點(diǎn)——決定是否開(kāi)始抗病毒治療的因素是HBV DNA水平。從2010年中國(guó)指南區(qū)分HBeAg狀態(tài)、2012年EASL 指南建議“只要HBV DNA 可測(cè)，即使ALT 正常，仍需考慮治療”，到2015 AASLD 指南建議“HBV DNA>2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），無(wú)論ALT 正常或升高”，再到2015中國(guó)指南建議只要是慢性乙型肝炎肝硬化患者均需進(jìn)行抗病毒治療的指針，這些都表明了抗病毒治療的研究已越來(lái)越深入、細(xì)致，早期積極的抗病毒治療得到重視。
我國(guó)指南與國(guó)外指南相比，我國(guó)指南更加強(qiáng)調(diào)區(qū)別治療，即根據(jù)HBeAg不同狀態(tài)建議不同的治療指針，相較HBeAg 陽(yáng)性者，對(duì)HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。對(duì)比我國(guó)指南的變化可見(jiàn)，現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)肝硬化患者需要早期抗病毒治療，無(wú)論ALT 和HBeAg 是何種情況，即放寬了肝硬化抗病毒治療的適應(yīng)范圍。
2、失代償期肝硬化
對(duì)于失代償期肝硬化患者，各個(gè)指南的推薦相差不大，均強(qiáng)調(diào)盡早、終身抗病毒治療。2010中國(guó)指南推薦“對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT 或AST 是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類藥物進(jìn)行抗病毒治療”。2012 EASL建議“不管HBV DNA水平的高低都需治療，推薦終身治療，等待肝移植”。2012 APASL推薦“若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療，建議終身治療”。2015 AASLD推薦“HBsAg陽(yáng)性失代償肝硬化患者應(yīng)立即進(jìn)行核苷類似物抗病毒治療，同時(shí)準(zhǔn)備肝移植”。2015中國(guó)指南則推薦，“對(duì)于持續(xù)HBV DNA 陽(yáng)性、存在肝硬化客觀依據(jù)的患者，無(wú)論ALT 和HBeAg 情況，均建議采取積極的抗病毒治療（A1）。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期接受抗病毒治療”。
對(duì)比我國(guó)指南與國(guó)外指南，我國(guó)指南建議無(wú)論ALT/AST水平，只要能檢測(cè)出HBV DNA，均需進(jìn)行抗病毒治療；國(guó)外指南建議只要進(jìn)展到肝硬化失代償期，無(wú)論HBV DNA 水平高低，應(yīng)立即開(kāi)始抗病毒治療，且提出肝移植的建議。由此可見(jiàn)國(guó)外指南較我國(guó)更為寬松，更加強(qiáng)調(diào)早期抗病毒治療。對(duì)比我國(guó)2010年及2015年指南，2015年指南更加提倡盡早、積極抗病毒治療，去除了HBV DNA水平的限制，放寬了抗病毒治療的適應(yīng)范圍，且強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期抗病毒治療。
抗病毒藥物的指南推薦
1、代償期肝硬化
2010中國(guó)指南推薦“對(duì)于代償期肝硬化患者，因需要較長(zhǎng)期的治療，好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療；因干擾素有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時(shí)應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量”。2012 EASL推薦“選擇強(qiáng)效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF 或ETV（A1）”。2012 APASL指出，治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或TDF（IA）。2015 AASLD推薦“選擇強(qiáng)效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF 或ETV（A1）。代償性肝硬化患者雖然可以用干擾素，但核苷（酸）類藥物相對(duì)安全”。2015中國(guó)指南建議，對(duì)初治患者優(yōu)先選用ETV、TDF 或干擾素（A1）。使用干擾素時(shí)應(yīng)十分慎重。
上述各指南均建議對(duì)于代償期肝硬化患者選ETV 或TDF，干擾素雖也可使用，但安全性較差，因而干擾素并非是肝硬化抗病毒治療的選用藥。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮干擾素治療。
2、失代償期肝硬化
2010中國(guó)指南建議，“對(duì)于失代償期肝硬化患者應(yīng)及時(shí)使用核苷（酸）類藥物進(jìn)行抗病毒治療，好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，不能隨意停藥。IFN治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)”。2012 EASL推薦“選擇ETV 或TDF（A1），干擾素禁用于失代償期患者”。2012 APASL推薦“治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或TDF（IA）”。2015 AASLD推薦“選擇ETV 或TDF（A1）”。2015中國(guó)指南推薦“選用ETV或TDF，干擾素禁用”。
上述各指南均建議失代償期肝硬化患者選用ETV或TDF，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化。有研究表明，對(duì)于Child-Pugh B級(jí)或Child-Pugh C級(jí)的失代償患者，干擾素類抗病毒藥物不僅沒(méi)有益處，且僅有極低的病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答率（Child-Pugh B級(jí)及Child-Pugh C級(jí)患者分別為33%和0%），此外還會(huì)引起肝功能惡化甚至肝衰竭、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎重使用。
乙型肝炎相關(guān)肝硬化的抗病毒治療不僅能夠有效抑制HBV 復(fù)制，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，而且可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期發(fā)展，減緩失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期。不過(guò)，相應(yīng)方案的選擇需根據(jù)患者年齡、乙型肝炎定量及HBV DNA 復(fù)制情況、經(jīng)濟(jì)條件、健康狀況、藥物不良反應(yīng)等綜合考慮，選擇一項(xiàng)適宜的方案。目前干擾素和核苷酸類藥物是主要的抗病毒藥物，對(duì)于肝硬化患者建議優(yōu)先選擇核苷酸類單藥治療，提倡早期、積極抗病毒，但尚存在療程長(zhǎng)、發(fā)生不良事件及耐藥等弊端。兩種核苷酸類藥物的聯(lián)用是否能夠提高療效，縮短療程，減少不良事件及耐藥的發(fā)生，目前仍需進(jìn)一步的研究。
