2013年是慢性乙型肝炎領(lǐng)域臨床研究成果豐碩的一年。這一年，我國乙型肝炎領(lǐng)域?qū)＜覟橹袊倚透窝谆颊呙枥L出優(yōu)化治療的“路線圖”，使降低耐藥的夢想成為現(xiàn)實;中國乙型肝炎臨床和科研數(shù)據(jù)平臺建設(shè)得到進(jìn)一步加強;乙型肝炎治療對肝硬化、肝癌“硬終點”的影響開始受到廣泛關(guān)注;乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床研究相結(jié)合,特別是乙型肝炎臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究取得重要進(jìn)展;多項治療乙型肝炎新藥物的研究得以開展。這些重大事件影響深遠(yuǎn)，共同描繪出2013年乙型肝炎治療領(lǐng)域的豐富多彩。
乙型肝炎優(yōu)化治療顯成效
目前，我國估計有超過200萬既往接受過或正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者，其中只有不到1/5的患者有條件接受高效、低耐藥的口服藥物恩替卡韋或干擾素α初始治療。因此，與歐美國家不同，我國大部分患者都面臨著抗病毒治療應(yīng)答不佳和(或)高耐藥發(fā)生的風(fēng)險。面對我國乙型肝炎發(fā)病率高和醫(yī)療資源有限的現(xiàn)實國情，如何對乙型肝炎患者進(jìn)行個體化抗病毒治療以提高療效、減少耐藥，成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題之一。
針對上述問題，我國專家根據(jù)中國國情設(shè)計出獨特的前瞻性隨機對照試驗(EFFORT研究)，在國際上次驗證乙肝優(yōu)化治療的“路線圖概念”，即將24周乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平作為指導(dǎo)后續(xù)治療的“路標(biāo)”，經(jīng)24周替比夫定單藥治療后，HBV DNA>300copies/ml的患者將加用阿德福韋酯，而HBV DNA≤300copies/ml的患者繼續(xù)接受替比夫定單藥治療。
該研究顯示，經(jīng)過2年抗病毒治療后，優(yōu)化治療組的療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組?！奥肪€圖概念”的主要優(yōu)點是為接受低耐藥屏障藥物治療患者的監(jiān)測和管理提供了綜合指導(dǎo)，為我國乃至亞太地區(qū)乙型肝炎防治指南的制定提供高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其遠(yuǎn)期臨床療效需要更多的研究評估。
乙型肝炎大數(shù)據(jù)平臺蓬勃發(fā)展
2012年，經(jīng)國家衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生計生委)批準(zhǔn)，在中國肝炎防治基金會大力支持下，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會啟動了具有劃時代意義的慢性乙型肝炎隨訪與臨床科研平臺(CR-HepB)建設(shè)。截至2013年12月23日，全國已有22家單位共計納入23351例患者，完成隨訪103044例次。CR-HepB是基于記錄和分析人口統(tǒng)計學(xué)、病毒學(xué)、藥物治療和疾病進(jìn)展?fàn)顩r而建立的新的國家登記隨訪制度，其第1年度的統(tǒng)計分析報告已在2013年的美國肝病研究學(xué)會(AASLD)年會上發(fā)表。CR-HepB作為廣泛的乙型肝炎登記隨訪系統(tǒng)，隨時間推移，將會提供更多、更全面的患者預(yù)后信息，對中國乃至全世界有著積極意義，其將成為國內(nèi)學(xué)術(shù)機構(gòu)與國際同行之間的學(xué)術(shù)交流與合作平臺。
乙型肝炎治療比拼“硬終點”
肝硬化、肝癌為乙型肝炎發(fā)展的終末期事件，而如何減少其發(fā)生已成為目前乙型肝炎研究領(lǐng)域的熱點問題。近期一項研究顯示，替諾福韋長期治療持續(xù)抑制HBV，可改善肝纖維化及逆轉(zhuǎn)肝硬化。該研究結(jié)果顯示，在641例接受隨機治療的患者中，54%的患者完成了基線和第240周的肝活檢，這些患者中有87%在組織病理學(xué)方面有改善，51%在第240周時有肝纖維化逆轉(zhuǎn)(P<0.0001)，其中基線時伴有肝硬化的96例患者中，74%患者的肝硬化逆轉(zhuǎn)。
此外，有研究表明，恩替卡韋長期治療可降低肝癌等終末事件的發(fā)生率。東方肝膽外科醫(yī)院曹廣文教授近期的一項研究顯示，恩替卡韋抗病毒治療可降低肝癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率。
此外，我國啟動了一系列旨在降低肝硬化、肝癌發(fā)生率的臨床隊列研究，未來將繼續(xù)集中全國的優(yōu)勢力量，發(fā)揮“頂層設(shè)計、大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的優(yōu)勢，造福廣大乙型肝炎患者，提升我國在該研究領(lǐng)域的國際地位。
乙型肝炎轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究“漸入佳境”
盡管目前乙型肝炎的干擾素和核苷(酸)類似物抗病毒治療已取得一定療效，但既往的治療策略大多關(guān)注治療對HBV的抑制等方面，缺乏對宿主本身的免疫狀態(tài)、遺傳背景等方面的研究。因此，將免疫學(xué)和基因組學(xué)等基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，成為近期乙型肝炎研究領(lǐng)域的熱點。
免疫標(biāo)志物研究
抗HBV治療的終目的是實現(xiàn)HBV特異性免疫功能的重建，達(dá)到HBV e抗原(HBeAg)和HBV表面抗原(HBsAg)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。白細(xì)胞介素(IL)-21是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，具有廣泛高效的免疫職能。一系列研究證明，IL-21能夠增強B、T及自然殺傷(NK)細(xì)胞的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)功能，在慢性病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院馬世武等次揭示了IL-21與抗病毒治療應(yīng)答之間的關(guān)系。其研究顯示，經(jīng)過1年抗病毒治療后，與未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者相比，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的血清IL-21總體水平顯著較高;在抗病毒治療12周時，應(yīng)答組與非應(yīng)答組間的血清IL-21水平即存在顯著差異，治療12周時患者的血清IL-21和HBV DNA水平都是預(yù)測其治療1年后能否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要獨立指標(biāo)。
在此基礎(chǔ)上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李詠茵等對IL-21的來源細(xì)胞[主要包括濾泡性輔助性T細(xì)胞(Tfh)、穩(wěn)定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT)及輔助性T細(xì)胞17(Th17)等]進(jìn)行了深入研究。結(jié)果顯示，抗病毒治療應(yīng)答與外周血iNKT的頻數(shù)恢復(fù)有關(guān)，且基線CD4-/CD4+iNKT細(xì)胞的比例對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有預(yù)測價值;外周血CXCR5+CD4+T細(xì)胞可通過分泌IL-21促進(jìn)B細(xì)胞分泌HBV特異性抗體，從而促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。以上研究結(jié)果有利于揭示HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生機制，為抗病毒治療過程中個體特異性免疫重建提供理論基礎(chǔ)及解決思路。
基因組學(xué)研究
宿主基因組學(xué)與丙型肝炎治療及疾病預(yù)后的關(guān)系已經(jīng)得到眾多研究的證實，但其與乙型肝炎的相關(guān)關(guān)系還遠(yuǎn)未闡明，目前已有大量正在進(jìn)行的相關(guān)研究。國外多項研究表明，IL-28B基因位點多態(tài)性與聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療應(yīng)答及HBsAg消失相關(guān)，而我國進(jìn)行的大樣本研究顯示，IL-28B基因位點多態(tài)性與治療應(yīng)答并無相關(guān)性，表明我國人群中可能存在與治療應(yīng)答相關(guān)的獨特核苷酸多態(tài)性位點。因此，需要對我國人群的宿主遺傳背景與治療應(yīng)答的關(guān)系進(jìn)行深入研究。我們對1161份全血樣本進(jìn)行基因芯片分析，獲取了1145份有效結(jié)果，經(jīng)過對樣本不同應(yīng)答模式的初步關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同應(yīng)答結(jié)果的患者具有不同的基因多態(tài)性分布。該結(jié)果對闡明患者藥物治療結(jié)果差異的原因具有重要意義，對優(yōu)化和調(diào)整患者治療方案具有指導(dǎo)性作用。
目前，我們面臨抗HBV藥物本身療效具有局限性以及可選擇藥物種類太少等棘手問題，未來應(yīng)更注重基礎(chǔ)研究與臨床研究的結(jié)合轉(zhuǎn)化，從而使得基礎(chǔ)研究的結(jié)果可在臨床研究中得以驗證，推進(jìn)基礎(chǔ)研究成果在臨床研究中的應(yīng)用，并終改善乙型肝炎的治療。
乙型肝炎新藥研發(fā)與未來
科學(xué)工作者一直致力于乙型肝炎新型治療藥物的研發(fā)，期望未來可以有更多的藥物用于乙型肝炎治療，造福廣大乙型肝炎患者。
目前，我國已自主研發(fā)出1種具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的全新抗病毒藥物甲磺酸莫非賽定(GLS4JHS)，這是一種以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機制的二氫嘧啶類抗病毒新藥，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復(fù)制及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生。
該藥的臨床前體內(nèi)、外試驗結(jié)果均表明，其抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定，且對阿德福韋酯耐藥株(rtA181T/V、rtN236T)、拉米夫定耐藥株(rtM204I，rtM204I+V173L)、替比夫定耐藥株(rtM204I、rtL180M+M204V)、恩替卡韋耐藥株(rtM204I+S202G、rtM204I+S202G+M250V)均有明顯抑制作用。目前，該藥已獲批進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗，Ⅰb期臨床研究正在順利開展中。
近期，新一代的替諾福韋前體藥物GS-7340(TAF)的乙型肝炎患者臨床試驗正在進(jìn)行中，該藥物在血液及組織中更加穩(wěn)定，抗病毒效能更強，且全身暴露量減少，安全性良好。在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中的Ⅱ期臨床研究表明，TAF與替諾福韋酯(TDF)療效類似，且耐受性良好，治療24周時TAF組患者的腰椎和髖部骨密度及血肌酐清除率下降幅度均優(yōu)于TDF組。美國肝病研究學(xué)會(AASLD)2013年年會公布了TAF在乙型肝炎患者中的Ⅰb期臨床研究結(jié)果為，8~120mg TAF的抗病毒活性無顯著差異，且與TDF的抗病毒活性相當(dāng);TAF耐受性良好。該結(jié)果證實了TAF在治療乙型肝炎中的價值，將來其有希望作為新一代核苷(酸)類似物用于治療乙型肝炎。
治療性乙型肝炎疫苗也是目前正在研發(fā)的一類治療乙型肝炎的新藥，其與預(yù)防性乙肝疫苗不同，主要作用于已被病原體感染的機體，目的是激發(fā)機體產(chǎn)生充分的特異性免疫應(yīng)答。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病毒學(xué)實驗室聞玉梅教授團(tuán)隊長期致力于治療性乙型肝炎疫苗的研究。目前該藥物已完成Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期臨床研究，結(jié)果顯示其耐受性良好，Ⅲb期臨床研究正在進(jìn)行中。
此外，目前還有一系列治療乙型肝炎的藥物(包括Toll樣受體激動劑、親環(huán)素抑制劑和HBsAg釋放抑制劑)正處于研發(fā)階段。
