HBV感染仍然是全球一個發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問題。歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）新近發(fā)布了《2017 EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》（簡記為2017 CPG-HBV），參考“推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）”系統(tǒng)對證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見的強(qiáng)度進(jìn)行評估，更新了關(guān)于HBV感染優(yōu)化管理的推薦意見共78條。2017 CPG-HBV并未全面闡述包括疫苗接種在內(nèi)的有關(guān)HBV感染預(yù)防的問題，這些信息可參考2012 CPG-HBV。雖然關(guān)于慢性HBV感染發(fā)病機(jī)制和治療的認(rèn)識不斷進(jìn)展，但仍存在尚不清楚的方面，因此臨床醫(yī)師、病人和公共衛(wèi)生管理部門必須繼續(xù)根據(jù)新出現(xiàn)的證據(jù)做出管理選擇。
1．治療目標(biāo)
慢性HBV感染治療的主要目標(biāo)是通過防止疾病進(jìn)展和其后HCC的發(fā)生，從而改善生存率和生活質(zhì)量?？共《局委煹钠渌繕?biāo)包括：阻斷母嬰傳播，防治乙型肝炎再激活，以及防治HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)。
達(dá)成上述目標(biāo)的可能性有賴在自然感染的過程中把握治療時機(jī)，以及開始治療時疾病所處的階段和病人的年齡。對于已發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化的病人，肝纖維化和肝硬化的消退也可作為進(jìn)一步的治療目標(biāo)，盡管其對臨床結(jié)局的影響尚未充分闡明。
對于HBV誘導(dǎo)的HCC，核苷（酸）類似物（NAs）治療的要目標(biāo)是抑制HBV復(fù)制，促使HBV誘導(dǎo)的肝病保持穩(wěn)定，防止疾病進(jìn)展；其次是減少具有潛在治愈可能的HCC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。急性乙型肝炎的治療目標(biāo)主要是防止發(fā)展為急性或亞急性肝衰竭，同時減少感染慢性化的風(fēng)險(xiǎn)。
2．治療終點(diǎn)
1. 誘導(dǎo)HBV DNA水平的長期抑制，是目前所有治療策略的主要治療終點(diǎn)（1/Ⅰ）。
2. 對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）病人，誘導(dǎo)HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是有價值的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@通常表示獲得了對慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。
3. 生化學(xué)應(yīng)答（定義為血清ALT水平恢復(fù)正常）應(yīng)考慮為附加的治療終點(diǎn)，大多數(shù)HBV復(fù)制被長期抑制的病人均可達(dá)到該終點(diǎn)（1/Ⅱ-1）。
4. HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是理想的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@表示對HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的深度抑制（1/Ⅱ-1）。
血清HBV DNA水平是與慢性HBV感染肝病進(jìn)展和長期結(jié)局相關(guān)的強(qiáng)單一預(yù)測性指標(biāo)。在絕大多數(shù)病人，抗病毒治療可有效抑制病毒復(fù)制，減輕慢性HBV感染誘導(dǎo)的肝臟壞死性炎癥和纖維化，從而降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，血清HBV DNA水平是否得到充分抑制是評估當(dāng)前各種治療策略治療終點(diǎn)的基礎(chǔ)性指標(biāo)。
抗病毒治療誘導(dǎo)的HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換提示病人對慢性HBV感染獲得了部分免疫控制，轉(zhuǎn)為低復(fù)制狀態(tài)。這種狀態(tài)是否持久只有在治療終止后才能得到證明。但即使經(jīng)過了NA鞏固治療，在治療停止后仍可能發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBeAg陰性CHB。因此，HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換并非可靠的治療終點(diǎn)；在出現(xiàn)HBeAg應(yīng)答后，仍應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持治療，直至獲得HBsAg清除。
HBV DNA降至檢測不出通常會導(dǎo)致ALT復(fù)常。但在病毒復(fù)制得到完全抑制的一部分病人，仍可能有持續(xù)性ALT升高，這可降低肝纖維化的消退機(jī)會，成為肝組織學(xué)病變進(jìn)展的一個原因。這種現(xiàn)象可能的解釋是同時存在酒精性或非酒精性脂肪性肝病等其他病因引起的肝損傷。相反，瞬時性ALT升高可能提示某種水平的免疫重建，與良好的臨床結(jié)局相關(guān)。
HBsAg清除被認(rèn)為是好的治療終點(diǎn)，稱為“功能性治愈”。但在當(dāng)前的治療策略下，僅有極少數(shù)病人能達(dá)到這一終點(diǎn)。自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴肝臟炎癥再活動的情況較少見，可見于免疫功能顯著受損的病人。HBsAg清除的主要優(yōu)勢在于提示可安全終止抗病毒治療。但持續(xù)存在的cccDNA和整合HBV DNA導(dǎo)致慢性HBV感染難以完全根除，因此尚不清楚在單純抑制HBV DNA復(fù)制并對慢性HBV感染的長期并發(fā)癥有所預(yù)防后，HBsAg的清除能否進(jìn)一步增加這種預(yù)防效果。即使發(fā)生HBsAg自發(fā)性轉(zhuǎn)換，仍可能發(fā)生HCC（年發(fā)生率約為0.55%）；但如果是在年齡較輕和/或缺乏明顯肝纖維化的時候發(fā)生HBsAg清除，則這種風(fēng)險(xiǎn)相對較低。
3．治療適應(yīng)證
1. HBeAg陽性或陰性CHB定義為HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應(yīng)接受治療（1/Ⅰ）。
2. 代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBV DNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。
3. HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應(yīng)開始治療（1/Ⅱ-2）。
4. HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學(xué)損害嚴(yán)重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。
5. HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細(xì)胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，可以給予治療（2/Ⅲ）。
HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB病人的治療適應(yīng)證總體上是相似的（圖2），主要聯(lián)合考慮三大因素：血清HBV DNA水平、ALT水平和肝病嚴(yán)重程度。
無肝硬化的病人，當(dāng)血清HBV DNA水平超過2 000 IU/ml、血清ALT超過傳統(tǒng)ULN（約40 IU/ml）及肝活檢顯示至少存在中度壞死性炎癥和/或中等度肝纖維化，應(yīng)考慮治療。血清HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，無需肝活檢即可開始抗病毒治療。肝活檢可提供更多的有用信息，但通常不能改變治療決定。對于未行肝活檢的病人，應(yīng)用非侵入性肝纖維化評估方法（尤其是來自前瞻性監(jiān)測研究的方法）有助于證實(shí)或排除肝硬化。
對于血清HBV DNA＞2 000 IU/ml且存在至少中度肝纖維化的病人，即使ALT水平正常，也可開始治療。對于不能或不愿進(jìn)行肝活檢的病人，可應(yīng)用非侵入性肝纖維指標(biāo)幫助進(jìn)行治療決策。
2015年EASL和拉丁美洲肝病學(xué)會（ALEH）聯(lián)合制定的《無創(chuàng)檢查評估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床指南》指出，對于慢性HBV感染者，若ALT正常但采用可靠的TEG方法顯示肝臟硬度＞9 kPa，或ALT升高但低于5×ULN且肝臟硬度＞12 kPa，可以認(rèn)為存在嚴(yán)重的肝纖維化或肝硬化。
治療適應(yīng)證還需考慮年齡、健康狀況、HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)、HCC或肝硬化家族史以及肝外表現(xiàn)等。
4．對未治療病人的監(jiān)測
1. 對于年齡小于30歲且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陽性慢性HBV感染者，應(yīng)至少每3-6個月隨訪一次（1/Ⅱ-2）。
2. 對于血清HBV DNA＜2000 IU/ml且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陰性慢性HBV感染者，應(yīng)當(dāng)每6-12個月隨訪一次（1/Ⅱ-2）。
3. 對于血清HBV DNA≥2000 IU/ml且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陰性慢性HBV感染者，第一年應(yīng)當(dāng)每3個月隨訪一次，此后每6個月隨訪一次（1/Ⅲ）。
不需要抗病毒治療的病人應(yīng)定期檢測血清ALT和HBV DNA水平，并進(jìn)行無創(chuàng)性肝纖維化程度評估（圖2）。對未治療的HBeAg陽性慢性HBV感染者，至少每3個月評估ALT水平，每6-12個月評估HBV DNA水平，每12個月評估肝纖維化程度。
HBeAg陰性慢性HBV感染者若HBV DNA＜2 000 IU/ml，應(yīng)當(dāng)每6-12個月檢測ALT，并定期檢測HBV DNA和評估肝纖維化（或許每2-3年一次）。HBsAg定量有助于幫助決定這些病人的隨訪頻率。若HBsAg＜1 000 IU/ml，可每12個月監(jiān)測ALT，每3年評估HBV DNA和肝臟纖維化。若HBsAg≥1 000 IU/ml，可每6個月監(jiān)測ALT，每2年評估HBV DNA和肝臟纖維化。
HBeAg陰性慢性HBV感染者若HBV DNA≥2 000 IU/ml，應(yīng)當(dāng)在第1年至少每3個月、以后每6個月檢測ALT；同時每年檢測HBV DNA和無創(chuàng)性評估肝纖維化程度，至少持續(xù)3年。若在隨訪的頭3年內(nèi)不滿足治療適應(yīng)證，則以后可與處于本期的其他所有病人一樣進(jìn)行隨訪。
5．治療策略
對CHB病人可采用NAs或IFNα（當(dāng)前主要是PegIFNα）治療（表2）。歐洲批準(zhǔn)的NAs包括LAM、ADV、ETV、TBV、TDF和TAF，這些藥物又可分為低耐藥屏障（LAM、ADV、TBV）和高耐藥屏障（ETV、TDF、TAF）兩類（圖3）。
ETV、TDF和TAF的主要優(yōu)勢是具有可預(yù)測的高效長期抗病毒效果，在絕大多數(shù)依從性良好的病人HBV DNA可降至檢測不出。這些藥物可安全用于任何感染HBV的病人，在失代償期肝病、肝移植、肝外病變、急性乙型肝炎或嚴(yán)重慢性HBV感染加劇等亞組病人則屬于的抗病毒選擇。NAs也是預(yù)防免疫抑制病人HBV再激活的選擇。此外，對于達(dá)不到典型治療標(biāo)準(zhǔn)的高病毒血癥但需要預(yù)防HBV傳播時，NAs也是可被選用的手段。
PegIFNα有可能在有限療程內(nèi)誘導(dǎo)對HBV的長期免疫控制。主要缺點(diǎn)是個體應(yīng)答差異較大，安全性堪憂，使得許多病人不能或不愿接受PegIFNα治療（表2）。為此，需要綜合考慮疾病活動度、疾病階段、HBV基因型、HBV DNA水平、HBsAg水平以及HBeAg狀態(tài)等選擇病例和預(yù)測個體應(yīng)答。早期治療中的預(yù)測因子也有助于優(yōu)化個體治療策略，預(yù)測很難獲得長期治療應(yīng)答的個體可及早停藥。
聯(lián)用NA和PegIFNα的理論優(yōu)勢在于兼得NA的強(qiáng)效抗病毒作用和IFNα的免疫調(diào)節(jié)作用，但在臨床實(shí)踐中這種優(yōu)勢尚缺乏證據(jù)，并且也存在如何選擇病例、把握治療時機(jī)和確定療程等問題。
6治療應(yīng)答的定義
A. 病毒學(xué)應(yīng)答
根據(jù)治療方案和評估時間點(diǎn)的不同，病毒學(xué)應(yīng)答的定義也有所不同。
（1）NA治療
?病毒學(xué)應(yīng)答（VR）：應(yīng)用檢測下限在10 IU/ml的敏感PCR法檢測不到HBV DNA。
?原發(fā)性無應(yīng)答（PNR）：NA治療3個月后血清HBV DNA下降幅度低于1×log10 IU/ml。
?部分病毒學(xué)應(yīng)答（PVR）：依從性良好的病人應(yīng)用NA治療至少12個月后，HBV DNA下降幅度超過1×log10 IU/ml，但仍能檢測到HBV DNA。
?病毒學(xué)突破（VBT）：在NA治療期間，確證HBV DNA水平較低值升高超過1×log10 IU/ml?？赡艹霈F(xiàn)在生化學(xué)突破（ALT升高）之前。
?HBV對NAs耐藥的特征：出現(xiàn)氨基酸替代性選擇性HBV變異株，導(dǎo)致對所用NAs敏感性下降。
?持久的治療后病毒學(xué)應(yīng)答：停止NA治療的病人，在治療結(jié)束后至少12個月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。
（2）PegIFNα治療
?VR：血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。通常在治療6個月和治療結(jié)束時評估。
?SOTVR：治療結(jié)束后至少12個月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。
B. 血清學(xué)應(yīng)答
?HBeAg血清學(xué)應(yīng)答：出現(xiàn)HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。僅適用于HBeAg陽性的病人。
?HBsAg血清學(xué)應(yīng)答：出現(xiàn)HBsAg清除和HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換。適用于所有HBV感染的病人。
C. 生化學(xué)應(yīng)答
生化學(xué)應(yīng)答是指ALT水平恢復(fù)正常（基于傳統(tǒng)的ULN，約40 IU/ml））。由于ALT活性隨時間而波動，因此治療結(jié)束后應(yīng)當(dāng)至少隨訪1年且至少每3個月監(jiān)測一次，以確認(rèn)獲得持久的治療后生化學(xué)應(yīng)答（SOTBR）。SOTBR的發(fā)生率有時很難評估，因?yàn)樵谥委熃Y(jié)束后第1年內(nèi)，某些CHB病人在持久生化學(xué)緩解前可有瞬時性ALT升高。對這些病人，應(yīng)在ALT升高后另外密切隨訪ALT水平至少2年，以確認(rèn)獲得SOTBR。
D. 組織學(xué)應(yīng)答
組織學(xué)應(yīng)答定義為與治療前的肝組織學(xué)病變相比，肝組織壞死性炎癥活動度下降，即肝組織學(xué)活動度指數(shù)（HAI）或Ishak評分改善≥2分。
